Haloperidol y fluoxetina: dos caminos opuestos hacia los psicofármacos

La aparición de psicofármacos clave no siguió un único camino. Haloperidol, comercializado en Europa como Haldol a partir de 1959 y en Estados Unidos desde 1967, surgió de una observación clínica inesperada. Fluoxetina, lanzada por Eli Lilly en enero de 1988 bajo la marca Prozac, fue producto de una estrategia guiada por teorías bioquímicas sobre los trastornos mentales.

El origen accidental del haloperidol

En la década de 1950, ciclistas profesionales usaban anfetaminas para mejorar su rendimiento. Alrededor de 1955, el farmacólogo belga Paul Janssen (1926–2003) recibió de su colega Fries Claes la descripción de síntomas tóxicos frecuentes en esos deportistas: alucinaciones auditivas, ideas de persecución, trastornos del pensamiento y conductas estereotipadas. Estos signos coincidían con el cuadro clínico de la esquizofrenia paranoide. Aunque ya se había documentado una forma similar de psicosis inducida por anfetaminas —denominada “psicosis anfetamínica” por el estudiante de medicina P.H. Connell en 1953—, Janssen le dio un giro terapéutico: si la toxicidad anfetamínica imitaba la esquizofrenia, quizás un fármaco que bloqueara los efectos de la anfetamina pudiera servir como tratamiento.

Janssen, recién fundador de un laboratorio en Turnhout (Bélgica), no partía de una teoría química específica, sino de modelos animales que reproducían la agitación y las conductas estereotipadas inducidas por anfetaminas. Partiendo de la petidina —un opioide cuya estructura permitía fácil modificación—, su equipo sintetizó y probó numerosos compuestos. En 1958, tras trasladar sus instalaciones a Beerse, el químico Bert Hermans creó R1625, un butirofenona fluorada capaz de bloquear los efectos de la anfetamina en animales y provocar sedación y catalepsia similares a las del clorpromazina. Tras ensayos en el Hospital de Lieja y en el Hospital Sainte-Anne de París —centro clave en el desarrollo del clorpromazina—, el compuesto se comercializó como haloperidol.

El diseño racional de la fluoxetina

A diferencia del haloperidol, la fluoxetina nació de una hipótesis bioquímica consolidada. En la década de 1960, investigadores como Arvid Carlsson, Margit Lindqvist y Jacques Van Rossum identificaron la dopamina como neurotransmisor y propusieron que su exceso estaba implicado en la esquizofrenia. Paralelamente, la hipótesis de las monoaminas —desarrollada sistemáticamente por Joseph J. Schildkraut, William E. Bunney y otros— vinculaba la depresión a una disminución de serotonina, noradrenalina y dopamina.

Ray W. Fuller (1935–1996), bioquímico estadounidense de Eli Lilly, aplicó esa teoría para buscar antidepresivos más eficaces y con menos efectos secundarios que los tricíclicos o los inhibidores de la monoaminooxidasa. Desarrolló un sistema experimental: administraba cloroanfetamina —que reducía los niveles cerebrales de serotonina— y luego evaluaba si nuevos compuestos revertían ese descenso. Brian B. Malloy (1939–2004), químico orgánico escocés, se incorporó al proyecto partiendo del difenhidramina, un antihistamínico cuyas derivaciones habían dado lugar al clorpromazina y a la imipramina.

En 1971, el equipo analizó el efecto de sus compuestos sobre la serotonina en sinaptosomas —fracciones de tejido cerebral homogeneizado—. Buscaban una molécula que, como la imipramina, inhibiera la recaptación de serotonina, pero con menor acción sobre otros neurotransmisores. En 1972, identificaron a la fluoxetina como el agente más potente que cumplía esos criterios. Tras su aprobación, Prozac se convirtió en un éxito inmediato: en diciembre de 1988 ya se habían emitido 2,5 millones de recetas; para 1993, 4,5 millones de estadounidenses lo habían recibido.

De la observación aguda al diseño intencional

La fluoxetina inauguró una era de diseño racional de fármacos: modificaciones moleculares intencionadas basadas en teorías fisiológicas o bioquímicas de la enfermedad. Este enfoque produjo, entre otros, antidepresivos que bloquean la recaptación de serotonina y noradrenalina —como la venlafaxina—, o de dopamina —como la bupropiona—, así como fármacos que se unen a subtipos específicos de receptores de serotonina o noradrenalina —por ejemplo, la mirtazapina—.

Estos desarrollos contrastan con los métodos empleados en los años cincuenta y principios de los sesenta, cuando muchos psicofármacos surgieron de observaciones clínicas agudas y experimentación empírica —como la conducta de ciclistas intoxicados con anfetaminas—. Ambos caminos, el intuitivo y el teórico, fueron fundamentales para la psiquiatría moderna.