Científicos de Cambridge revierten daño nervioso antes considerado permanente

Un equipo de científicos de la Universidad de Cambridge ha desarrollado en laboratorio circuitos en miniatura del cerebro y la médula espinal que reproducen las vías neuronales responsables del movimiento. Gracias a este modelo avanzado, descubrieron que el daño en estas conexiones, antes considerado irreversible, podría ser susceptible de reparación.

Durante el desarrollo humano, desde embrión hasta la infancia, las neuronas forman redes que permiten la transmisión de señales entre el cerebro y la médula espinal. Un componente esencial de estas células es el axón, una fibra nerviosa larga que transporta información hacia otras neuronas y desencadena el movimiento muscular.

Sin embargo, en cierto momento del desarrollo, las neuronas del sistema nervioso central pierden gran parte de su capacidad para generar nuevos axones. Esto provoca que las lesiones cerebrales o medulares se vuelvan permanentes, ocasionando discapacidades como parálisis o pérdida de función manual. Esta limitada capacidad regenerativa representa un desafío en lesiones traumáticas de la médula espinal y en enfermedades neurológicas como la esclerosis múltiple y la enfermedad de la neurona motora.

Creación de un sistema cerebral-medular en miniatura

En 2021, el doctor András Lakatos y su equipo en Cambridge desarrollaron organoides cerebrales, estructuras diminutas similares al cerebro, a partir de células madre humanas derivadas de pacientes. Estas células, capaces de diferenciarse en diversos tipos celulares, fueron inducidas para formar modelos tridimensionales del tamaño de un guisante que imitan partes de la corteza cerebral humana.

Estos organoides iniciales permitieron identificar anomalías moleculares relacionadas con la enfermedad de la neurona motora y explorar posibles estrategias para prevenirlas. En un estudio reciente publicado en Cell Reports, el grupo amplió esta investigación creando una versión en miniatura del cerebro y la médula espinal interconectados.

Dado que el cerebro y la médula espinal son estructuras separadas conectadas por axones, los investigadores cultivaron organoides cerebrales y medulares de forma independiente. Observaron que las fibras nerviosas se extendían desde el tejido cerebral a través de un espacio hasta conectar con el tejido medular, formando un circuito neural funcional capaz de inducir contracciones en pequeños grupos de células musculares.

La pérdida de capacidad regenerativa en neuronas humanas

Estos sistemas nerviosos en miniatura se mantuvieron en laboratorio durante más de un año. Los experimentos mostraron que las neuronas conservaban la habilidad de regenerar axones dañados hasta aproximadamente el día 150 de desarrollo, etapa media del embarazo. Posteriormente, esta capacidad disminuía drásticamente.

George Gibbons, primer autor del estudio y miembro del Departamento de Neurociencias Clínicas de Cambridge, explicó: “Las neuronas extraídas de organoides menos maduros regeneraban fibras largas tras la lesión, pero las de organoides más maduros mostraban una caída pronunciada en esta capacidad. En otras palabras, la pobre regeneración está incorporada en las neuronas humanas a medida que maduran en el sistema nervioso central.”

Para comprender esta limitación, analizaron la actividad genética en neuronas que forman conexiones entre cerebro y médula espinal. Identificaron una red de genes que funciona como un interruptor biológico, restringiendo progresivamente el crecimiento axonal conforme las neuronas maduran y establecen sinapsis.

Sorprendentemente, al bloquear reguladores clave dentro de esta red genética, las neuronas recuperaron su capacidad para crecer axones.

Un fármaco existente mejora la regeneración nerviosa

Posteriormente, los científicos buscaron en una base de datos de compuestos farmacológicos sustancias capaces de influir en esta red genética recién descubierta. Una candidata prometedora fue el lynestrenol, un fármaco hormonal aprobado para tratar ciertos trastornos menstruales y utilizado como anticonceptivo.

Al aplicar lynestrenol a neuronas dañadas, observaron un aumento significativo en la regeneración de axones. Aunque la formación de tejido cicatricial y la inflamación también dificultan la reparación nerviosa tras una lesión, los investigadores subrayan que comprender las barreras específicas en las neuronas es igual de importante. Evidencias previas indican que las neuronas más jóvenes pueden extender axones incluso en ambientes hostiles típicos de los sitios lesionados.

El doctor András Lakatos, autor principal y líder del proyecto en el Departamento de Neurociencias Clínicas, afirmó: “Cuando el cerebro y la médula espinal sufren daño, las fibras nerviosas que transmiten señales de movimiento rara vez vuelven a crecer, por eso la parálisis suele ser permanente. No sabíamos con exactitud cuándo se limita la capacidad regenerativa de los axones. Nuestro modelo indica que este bloqueo ocurre durante el desarrollo y que aún puede revertirse después.”

“El lynestrenol en sí mismo puede no ser la solución definitiva para reparar la médula espinal, pero demuestra que, en principio, es posible dirigir directamente a las neuronas humanas para regenerar sus axones. Aunque aún debemos probar que esta estrategia también restablezca conexiones adecuadas entre las células cerebrales y medulares, esto nos brinda esperanza para tratar condiciones antes consideradas incurables.”

El papel de los organoides humanos en la investigación

Los organoides, conocidos como “mini órganos”, se están consolidando como herramientas valiosas para estudiar la biología humana y las enfermedades. Aunque los modelos animales, como ratones y ratas, siguen siendo importantes, las diferencias entre sus sistemas nerviosos y los humanos limitan la aplicabilidad de los hallazgos a pacientes.

Los organoides humanos ofrecen una representación más cercana a la biología humana, facilitando la investigación de enfermedades y tratamientos de formas que resultan difíciles con estudios en animales. El doctor Lakatos añadió: “Gran parte de lo que sabemos sobre regeneración nerviosa proviene de roedores, cuyas neuronas se comportan de manera distinta a las humanas. Nuestros modelos sofisticados de organoides ayudan a cerrar la brecha de conocimiento entre los modelos animales y lo que observamos en pacientes. También contribuyen a reducir el uso de animales en la investigación.”

En la Universidad de Cambridge, los organoides ya se emplean en diversas áreas, como la reparación de hígados dañados, el estudio de la enfermedad de Crohn en niños y la investigación de las primeras etapas del embarazo.