Análisis celular revela resistencia del cáncer de páncreas

La investigación, publicada en línea el 13 de octubre en la revista Nature Genetics, expone los mecanismos genéticos que permiten a las células cancerosas adaptarse continuamente. El trabajo se centró en el adenocarcinoma ductal pancreático, una patología agresiva con una tasa de mortalidad cercana al 85% dentro de los cinco años posteriores al diagnóstico.

Mecanismos de evolución tumoral

El equipo científico examinó la actividad genética mediante transcriptómica en 443.451 células individuales extraídas de 62 tumores pertenecientes a 56 pacientes. Seis de estos participantes aportaron muestras tanto antes como después de recibir quimioterapia. A diferencia de los métodos tradicionales que analizan grupos celulares masivos, esta aproximación permitió observar cambios específicos en cada célula.

Los datos revelaron una heterogeneidad clonal significativa. Cada tumor contenía entre dos y once mezclas distintas de células basales y clásicas. Al rastrear los orígenes genéticos de estas clones, los investigadores vincularon las variaciones en la copia de genes con la composición celular del tumor, identificando qué genes mostraban mayor actividad en diferentes etapas de la progresión de la enfermedad.

Reconfiguración subtipo y MYC

Estudios previos clasificaban este cáncer en dos subtipos: clásico (menos agresivo) y basal (más agresivo), pero no explicaban la transición entre ellos. Los nuevos hallazgos demuestran que la reconfiguración genética intra-tumoral facilita ese cambio de estado. La actividad aumentada del gen MYC caracterizó a las poblaciones de células tumorales más agresivas.

Experimentos adicionales con células tumorales basales pancreáticas indicaron que bloquear la actividad de MYC revertía las células a la forma clásica menos agresiva. Este proceso también exponía a las células a un mayor número de células inmunitarias, lo que potencialmente las hacía más vulnerables a ataques inmunológicos.

Evasión inmune y TIGIT

Otro aspecto crucial del estudio fue la influencia de los clones celulares en la capacidad del tumor para evitar la detección inmune. En ciertos clones, el gen TIGIT presentaba una actividad elevada, generando proteínas que ayudan al cáncer a esquivar el sistema inmunológico. Simultáneamente, en esas mismas células clonales, la actividad del gen PD1 resultaba suprimida.

Esta supresión de PD1 podría explicar la baja eficacia de algunas inmunoterapias dirigidas contra este objetivo. Despoina Kalfakakou, investigadora principal del estudio y becaria postdoctoral en la Escuela de Medicina Grossman de NYU y el Centro de Cáncer Perlmutter, señaló que estos resultados ofrecen la visión más detallada hasta la fecha sobre la evolución del tumor impulsada por el remodelado genético continuo.

Implicaciones terapéuticas

Aristotelis Tsirigos, co-investigador senior y profesor en los departamentos de Medicina y Patología de la Escuela de Medicina Grossman de NYU, destacó el valor del análisis clonal de células individuales para comprender cánceres complejos. Según Tsirigos, quien también dirige los Laboratorios de Bioinformática Aplicada de NYU Langone, esta metodología permite mapear cómo los tumores evolucionan y se adaptan en cada etapa.

El especialista subrayó el papel crítico de la diversidad clonal, la plasticidad genética y las interacciones con el microambiente tumoral en la biología del adenocarcinoma ductal pancreático humano. Tsirigos informó que actualmente se llevan a cabo ensayos clínicos utilizando inhibidores de MYC o TIGIT para este tipo de cáncer y otras neoplasias. Los hallazgos recientes deberían incentivar investigaciones más amplias sobre los distintos estados de las células cancerosas y estrategias para dirigir los tratamientos hacia ellos.