Descubren mecanismo bacteriano que podría mejorar fármacos contra el cáncer

Investigadores de la Universidad de Warwick y la Universidad Monash han resuelto un enigma que durante décadas ha desconcertado a la comunidad científica: cómo las bacterias generan de forma natural múltiples versiones de compuestos anticancerígenos potentes. Este hallazgo podría facilitar el desarrollo de tratamientos para cánceres difíciles de tratar al mostrar cómo la naturaleza crea una variedad de moléculas medicamentosas a partir de la misma maquinaria biológica.

Durante años, los científicos intentaron aprovechar las enzimas bacterianas para producir nuevas variantes de fármacos mediante un proceso llamado biosíntesis combinatoria. Sin embargo, el avance fue limitado porque no se comprendía cómo estas enzimas colaboraban para ensamblar diferentes compuestos.

En un estudio publicado en Nature Communications, el equipo reveló cómo las enzimas bacterianas se comunican y cooperan para construir una familia completa de moléculas anticancerígenas relacionadas. Entre ellas se encuentra Romidepsin (Istodax), un tratamiento aprobado por la FDA para ciertos cánceres sanguíneos. Al descifrar este sistema natural de “mezcla y combinación” y reproducir sus principios en laboratorio, los investigadores establecieron una nueva estrategia para diseñar terapias contra el cáncer.

El papel de los dominios de acoplamiento en la biosíntesis

Los científicos identificaron que pequeñas regiones proteicas denominadas “dominios de acoplamiento” actúan como conectores moleculares entre la maquinaria principal productora del fármaco y las enzimas que añaden distintos componentes químicos. Estos dominios comparten un punto de conexión común que les permite interactuar con varios socios enzimáticos, lo que proporciona la flexibilidad necesaria para que las bacterias generen diversas moléculas estrechamente relacionadas manteniendo la precisión requerida para que los compuestos sean efectivos.

El estudio también aporta información sobre la evolución de estos sistemas biosintéticos. Según los investigadores, el compuesto recién identificado probablemente se originó a partir de una vía relacionada mediante duplicaciones génicas y eventos de recombinación genética.

Implicaciones para el desarrollo de fármacos oncológicos

La investigación se centra en un grupo de medicamentos llamados inhibidores de HDAC, que actúan bloqueando las histonas desacetilasas, enzimas que regulan la activación o desactivación de genes dentro de una célula. Romidepsin (Istodax), uno de los fármacos más conocidos de esta clase, está aprobado para tratar linfomas de células T.

Otro compuesto estrechamente relacionado, FR-901375, ha sido un misterio para los científicos durante décadas debido a que no se había identificado la vía biosintética bacteriana que lo produce. Este estudio finalmente revela ese mecanismo faltante.

Al igual que otros inhibidores de HDAC de esta familia, FR-901375 pertenece a la clase de moléculas complejas con estructura anular denominadas depsipéptidos. Las bacterias sintetizan estos compuestos mediante grandes complejos proteicos híbridos PKS-NRPS, que combinan las actividades de poliquinasa sintasa (PKS) y sintasa de péptidos no ribosomales (NRPS) para ensamblar el fármaco a partir de bloques moleculares más pequeños.

Los dominios de acoplamiento recién identificados funcionan como conectores a lo largo de esta cadena de montaje biológica, permitiendo que una sección de la maquinaria transfiera su producto parcialmente construido a la siguiente. Esta transferencia molecular explica cómo las bacterias crean naturalmente múltiples fármacos relacionados mediante biosíntesis combinatoria.

Metodología para desentrañar el mecanismo bacteriano

Para descubrir este mecanismo, el equipo combinó técnicas de biología estructural, bioquímica, genética y análisis computacional. Entre sus métodos se incluyen:

• Búsquedas bioinformáticas en bases de datos públicas para identificar el grupo génico biosintético de FR-901375 en Pseudomonas chlororaphis subsp. piscium, seguido de análisis por espectrometría de masas para confirmar los metabolitos producidos.
• Experimentos en laboratorio con dominios proteicos purificados que demostraron interacciones enzimáticas productivas, verificadas mediante espectrometría de masas de proteínas intactas.
• Modelado computacional AlphaFold para predecir estructuras de complejos proteicos, con confirmación experimental mediante espectrometría de masas de huellas de carbene que mapean los puntos de interacción proteica.
• Mutagénesis dirigida para comprobar la importancia de residuos clave de unión predichos por los modelos.
• Experimentos de deleción génica en cepas bacterianas que demostraron que los dominios de acoplamiento son esenciales para la producción del fármaco en células vivas.
• Estudios comparativos de grupos génicos biosintéticos de varias bacterias productoras de inhibidores de HDAC, revelando características evolutivas conservadas en estos sistemas.

Los investigadores consideran que estos hallazgos ofrecen un marco sólido para diseñar nuevas generaciones de fármacos anticancerígenos, aprovechando y mejorando los métodos naturales para construir medicamentos complejos.

Referencia: “Molecular basis for depsipeptide HDAC inhibitor combinatorial biosynthesis” por Munro Passmore et al., 1 de julio de 2026, Nature Communications. DOI: 10.1038/s41467-026-74383-4