El cáncer colorrectal usa barrera lipídica para eludir defensas

Investigadores de la Universidad de Hokkaido, trabajando junto a un equipo internacional liderado por la University of South Florida Health y el Tampa General Hospital, han identificado un mecanismo crucial en la evasión inmunológica del cáncer colorrectal metastásico (mCRC). Estos hallazgos cuestionan una teoría oncológica vigente durante los últimos 30 años.

Revisión del modelo reostato

Hace tres décadas, se propuso el modelo de "reostato", según el cual niveles elevados de esfingosina-1-fosfato (S1P) promueven el crecimiento tumoral, mientras que concentraciones más altas de ceramida inducen la muerte celular. Bajo esta perspectiva tradicional, se asumía que las células cancerosas utilizaban este mecanismo interno para controlar su destino: aumentando el S1P para proliferar sin control o reduciendo la ceramida para evitar la apoptosis, similar a cómo un interruptor regulador controla la corriente eléctrica variando la resistencia.

El nuevo estudio multiinstitucional demuestra que el reostato no opera principalmente dentro de las propias células cancerosas. En cambio, el desequilibrio caracterizado por el aumento de S1P y la disminución de ceramida de cadena larga ocurre en el microentorno tumoral. Allí, el S1P crea una barrera bioquímica localizada que impide al sistema inmunitario atacar el tumor.

Mapeo espacial de tejidos

Al examinar 574 muestras de tejido de cáncer de colon humano mediante tecnología avanzada de mapeo, el equipo observó que, a medida que el cáncer colorrectal se disemina, aumentan los lípidos pro-crecimiento tumoral, mientras que los niveles del lípido letal para las células cancerosas caen significativamente.

La teoría anterior asumía que este equilibrio químico ocurría dentro de las células tumorales. Sin embargo, el mapeo espacial avanzado reveló que las moléculas responsables de generar y recibir estas señales de supervivencia se concentran en el tejido de soporte circundante, aparentemente sano, y en células inmunitarias especializadas. Esto provoca una inflamación crónica y patológica que bloquea a las células inmunitarias asesinas, impidiéndoles acercarse lo suficiente para combatir y destruir el tumor.

Firma genética y respuesta terapéutica

Los investigadores identificaron una firma específica de tres genes que actúa como advertencia de agresividad oncológica. La alta actividad de esta firma está fuertemente asociada con el cáncer en etapas tardías, la propagación tumoral a los ganglios linfáticos, tasas de supervivencia más bajas en pacientes y malas respuestas a los fármacos de inmunoterapia estándar.

En experimentos de laboratorio, el bloqueo de dos actores clave en esta firma (S1P/S1PR3) permitió el retorno de células T asesinas sanas, que lograron atacar nuevamente las células cancerosas. Los autores escribieron en el estudio: "El cáncer colorrectal metastásico sigue siendo notoriamente resistente a los inhibidores de puntos de control. Nuestros hallazgos muestran que el S1P elevado y su receptor S1PR3 actúan como un escudo bioquímico localizado, expulsando a las células T citotóxicas y creando un microentorno inmunosupresor".

Añadieron: "Apuntar a esta vía ofrece una estrategia terapéutica para romper estas barreras, restaurar la infiltración de células inmunitarias y potencialmente hacer que las inmunoterapias sean efectivas para pacientes con enfermedad avanzada".

Impacto clínico global

El cáncer colorrectal es la segunda causa principal de mortalidad relacionada con el cáncer a nivel mundial. Las tasas de supervivencia a cinco años caen al 14% una vez que la enfermedad se ha extendido a otras partes del cuerpo. Aunque las terapias inmunitarias han revolucionado el tratamiento de varios tipos de cáncer, la mayoría de los tumores colorrectales en esta etapa son resistentes a estos tratamientos. Comprender la razón constituye un desafío clínico mayor.

Estos resultados destacan la inhibición de la vía S1P/S1PR3 como una estrategia combinada prometedora para mejorar la eficacia de la inmunoterapia en el cáncer colorrectal.

Referencia de la revista:

Michelle M Maurin, Siddabasave Gowda B. Gowda et al., Re-defining the sphingosine rheostat as a stromal-immune program associated with immune suppression in metastatic colorectal cancer. Journal of Experimental and Clinical Cancer Research. DOI: 10.1186/s13046-026-03832-1