El gen APOE4 daña los vasos cerebrales y acumula proteínas tóxicas

Especialistas del centro médico Mount Sinai han identificado los mecanismos por los que la variante genética APOE4, considerada el principal factor de riesgo hereditario para el alzhéimer, provoca deterioro en los vasos sanguíneos cerebrales y facilita la acumulación de proteínas nocivas. Estos hallazgos, publicados en las revistas Cell y Cell Stem Cell, describen procesos patológicos potencialmente reversibles mediante intervención farmacológica.

Transformación celular y fibrosis vascular

Aunque se sabía que el daño vascular era frecuente en portadores de APOE4, su papel activo en la progresión de la enfermedad permanecía desconocido; tradicionalmente se interpretaba como una consecuencia tardía del alzhéimer. La primera investigación construyó un atlas transcriptómico monocelular de la vasculatura cerebral humana, detallando la actividad génica de las células que forman y sostienen los vasos. Los datos muestran que APOE4 convierte a los pericitos —células encargadas de estabilizar los capilares y mantener la barrera hematoencefálica— en estructuras similares a miofibroblastos cicatrizantes.

Esta transformación incrementa la fibrosis vascular y la deposición de amiloide alrededor de los vasos, lo cual compromete el flujo sanguíneo y acelera la neurodegeneración. Sin embargo, el bloqueo de las señales TGF-β, una ruta clave en la comunicación celular y la remodelación tisular, restauró la cobertura de los pericitos y redujo tanto la fibrosis como el amiloide vascular. Este efecto fue replicado en roedores ancianos con APOE4, confirmando la posibilidad de revertir estos daños mediante terapia.

Disrupción del sistema de eliminación de residuos

La segunda parte del estudio empleó miBrains, tejidos cerebrales humanos tridimensionales derivados de células madre pluripotentes inducidas que contienen los principales tipos celulares del órgano. El análisis reveló que APOE4 induce una acumulación de colesterol en los astrocitos, lo que paraliza el sistema lisosomal de eliminación de desechos. Como resultado, disminuye la capacidad de estas células para degradar la alfa-sinucleína, una proteína presente naturalmente en el cerebro.

En lugar de ser procesada, la alfa-sinucleína se agrupa y se propaga hacia las neuronas, formando depósitos perjudiciales. Los autores concluyen que intervenir en el metabolismo del colesterol y la función lisosomal podría constituir una estrategia terapéutica prometedora. Además, la plataforma miBrains, capaz de ser criopreservada, ofrece una herramienta valiosa para avanzar hacia la medicina personalizada y acelerar la evaluación de nuevos tratamientos.