Активатор AMPK продлил жизнь трем видам организмов более чем на 25%

Клетки в условиях дефицита энергии запускают механизм экономии ресурсов, аналогичный действиям домохозяйств при потере дохода. Они замедляют энергоемкие процессы, такие как синтез новых белков и накопление жиров, одновременно мобилизуя имеющиеся запасы топлива. Ключевую роль в этой системе аварийного бюджетирования играет фермент AMPK — молекулярный сенсор, который активируется при нехватке энергии в клетке.

Новое исследование продемонстрировало, что искусственная активация этого переключателя с помощью лекарственного препарата способна значительно увеличить продолжительность жизни организмов. Ученые обработали делениевые дрожжи, нематоды и плодовые мухи соединением под названием 991, которое напрямую активирует AMPK. В результате срок жизни всех трех видов увеличился, а в некоторых экспериментах рост составил более 25 процентов.

Подтверждение механизма действия

Важным подтверждением того, что эффект достигается именно через целевой путь, а не за счет побочных действий, стали результаты тестов на модифицированных организмах. У червей и дрожжей, лишенных функционального AMPK, положительное влияние препарата исчезло. Это укрепляет гипотезу о прямой связи между активацией фермента и долголетием.

AMPK (AMP-активируемая протеинкиназа) является древним механизмом, версии которого встречаются у сложных живых существ от дрожжей до человека. Путь активируется физическими нагрузками, голоданием и другими формами энергетического стресса. Ранее ученые связывали AMPK с долголетием: генетические изменения и диетические вмешательства, повышающие его активность, продлевали жизнь червям и мухам.

Сравнение с метформином

Метформин, широко используемый препарат для лечения диабета, также косвенно активирует AMPK и привлекал внимание как потенциальный гермопротектор. Исследование 2013 года в журнале Nature Communications показало, что низкая доза метформина увеличила среднюю продолжительность жизни самцов мышей одной линии примерно на 6 процентов, тогда как высокая доза оказалась токсичной.

Однако метформин воздействует на несколько клеточных систем, а его эффект на червей частично зависит от кишечных бактерий, что затрудняет изоляцию влияния именно на AMPK. Соединение 991 связывается с ферментом напрямую. Исследователи подтвердили активацию AMPK у всех трех организмов перед тестированием долголетия. У мух лечение также снизило уровень жира в теле без уменьшения потребления пищи.

Риск превышения дозы

«Наше исследование является первым доказательством того, что прямая таргетная терапия AMPK с использованием лекарства может принести пользу для долголетия живых организмов», — заявила Хелена Кошеме из Лаборатории медицинских наук MRC в пресс-релизе института.

При этом выявлен важный нюанс: большая активация не всегда означает лучший результат. Более высокие дозы сокращали продолжительность жизни в некоторых экспериментах с мухами и дрожжами. «Когда клетке не хватает энергии, AMPK включается, чтобы помочь ей справиться», — пояснил Харалампос Раллис из Лондонского университета королевы Марии. «Я бы не хотел, чтобы кто-либо принимал добавки на основании этих данных. Слишком много препарата сократило жизнь в наших экспериментах. Это переключатель, который нужно правильно настроить, а не заклинивать».

Эксперименты на млекопитающих

Исследователи также протестировали соединение 991 на мышах, вводя его внутри наночастиц в течение трех недель. Эта часть эксперимента не была направлена на определение продолжительности жизни грызунов. Команда изучила изменения в печени животных. В небольшой группе нормальных мышей (три опытных и три контрольных особи) препарат перевел клетки в состояние большей энергоэффективности и ориентации на обслуживание.

Клетки демонстрировали признаки более эффективного производства энергии, увеличения количества митохондрий и подавления пути mTOR, который стимулирует рост клеток и создание нового материала. Этот вывод особенно интересен, поскольку mTOR давно связывают со старением. Знаковое исследование 2009 года в журнале Nature показало, что рапамицин продлевает жизнь мышей, ослабляя тот же самый путь роста, даже если лечение начинается относительно поздно.