Метформин при беременности не повышает риск задержки развития у детей

Исследование, опубликованное в журнале JAMA Network Open, опровергло опасения относительно долгосрочного влияния метформина на нейрокогнитивное развитие детей. Ученые проанализировали данные о детях, подвергшихся воздействию препарата внутриутробно, чтобы оценить их готовность к обучению в начальной школе. Результаты свидетельствуют об отсутствии статистически значимой связи между экспозицией метформином и уязвимостью в развитии после учета всех возможных искажающих факторов.

Контекст безопасности и методология исследования

Метформин активно применяется в акушерской практике, однако его способность проникать через плаценту и достигать концентраций, сопоставимых с материнскими, вызывает вопросы о влиянии на плод. Хотя перинатальные показатели безопасности считаются удовлетворительными, данные о отдаленных последствиях остаются противоречивыми. Эксперименты на животных указывали на возможное воздействие на кортикальное развитие, тогда как человеческие исследования не выявили задержек у детей младшего возраста. Неоднозначные результаты касательно детского ожирения объяснялись малыми выборками и различиями в показаниях для назначения терапии.

Для получения более надежных данных потребовалось изучение детей школьного возраста, так как различия в развитии могут проявляться только после дошкольного периода. Исследователи провели когортный анализ одиночных родов в штате Виктория (Австралия) за период с 1 января 2009 года по 31 декабря 2020 года. Данные были объединены из нескольких реестров: Victorian Perinatal Data Collection (VPDC), National Diabetes Service Scheme (NDSS), Pharmaceutical Benefits Scheme (PBS), Australian Early Development Census (AEDC) и Victorian Admitted Episodes Dataset. Работа соответствовала рекомендациям STROBE для наблюдательных исследований.

Определение экспозиции и критерии оценки

Экспозиция метформину определялась как выдача хотя бы одного рецепта в период от последней нормальной менструации до рождения ребенка. В качестве инструмента оценки использовался AEDC — тестирование, проводимое учителями в первый год обучения детей в возрасте от 4 до 6 лет. Уязвимость в развитии фиксировалась, если ребенок набирал менее 10-го процентиля минимум в двух из пяти доменов: физическое здоровье, социальная компетентность, эмоциональная зрелость, языковые и когнитивные навыки, коммуникация и общие знания.

Из анализа исключили детей с врожденными аномалиями и случаи беременности с неясной или противоречивой документацией по диабету или инсулину. Для оценки ассоциаций применялся метод регрессионной корректировки с обратным взвешиванием вероятности (IPWRA). Модель учитывала различия между группами воздействия и контроля, включая возраст матери, индекс массы тела (ИМТ), уровень образования, социально-экономические индексы (SEIFA), наличие диабета, использование вспомогательных репродуктивных технологий (ВРТ), а также факторы, связанные с течением беременности, родами и оценкой развития.

Статистика выборки и характеристики групп

Из 871 627 одиночных родов данные о развитии были связаны для 177 409 детей. Среди них антигенная экспозиция метформином была зафиксирована у 1 095 детей (0,6%). Большинство этих детей прошли оценку в возрасте от 5 лет 1 месяца до 6 лет. Распределение начала приема препарата выглядело следующим образом: 64,2% женщин получили первый рецепт в первом триместре, 12,9% — во втором и 22,9% — в третьем.

Сравнение характеристик показало, что женщины, принимавшие метформин, имели более высокий средний ИМТ, чаще зачали с помощью ВРТ и чаще страдали синдромом поликистозных яичников, сахарным диабетом 2 типа или гестационным диабетом. Их дети чаще рождались раньше срока и путем кесарева сечения, а доля новорожденных с массой тела выше 97-го процентиля была больше. При этом частота низкого веса при рождении (ниже 10-го процентиля) в обеих группах была схожей.

Результаты анализа и ограничения работы

Первичный анализ выявил уязвимость в развитии у 18,2% детей из группы экспозиции против 13,9% в контрольной группе. Однако эта разница исчезла после корректировки на смешивающие факторы. Аналогичные результаты получены при раздельном рассмотрении каждого из пяти доменов AEDC. Чувствительностные анализы подтвердили выводы: среди женщин с гестационным диабетом или диабетом 2 типа уязвимость наблюдалась у 20,7%Exposed детей и 15,9% Unexposed, но после коррекции риск не увеличивался ни в одном из доменов.

Дополнительные проверки, исключающие детей с особыми образовательными потребностями и неполными данными, показали уязвимость у 11,6% детей с экспозицией и 9,2% без нее, что также не имело статистической значимости после корректировки. Ограничения исследования включают его наблюдательный характер, невозможность исключить остаточное смешивание, отсутствие данных о фактическом приеме выписанных препаратов, дозировке и точных показаниях. Также не хватило статистической мощности для полных моделей анализа многократных рецептов и начала лечения во втором или третьем триместрах.

Заключение для клинической практики

В данной когорте детей, оцениваемых в первый год школы, пренатальная экспозиция метформином не ассоциировалась с уязвимостью в развитии после статистической обработки. Эти находки были последовательны во всех пяти индивидуальных доменах AEDC. Схожие результаты получены при фокусировке на беременностях, осложненных гестационным диабетом или диабетом 2 типа, при исключении импутированных исходов и детей с особыми потребностями, а также при анализе только первого триместра. Клиницисты и женщины, рассматривающие возможность приема метформина во время беременности, могут считать эти данные обнадеживающими, хотя для изучения роста детей и кардиометаболического здоровья необходимы более длительные наблюдения.