Раскрыт механизм бактерий для создания различных противораковых препаратов

Исследователи из Университета Уорика и Университета Монаша раскрыли давно неразрешённую загадку о том, как бактерии естественным образом синтезируют несколько вариантов эффективных противораковых соединений. Их открытие проливает свет на процесс, с помощью которого природа создаёт разнообразие лекарственных молекул, используя одни и те же биологические механизмы. Это может помочь в разработке новых методов лечения сложных форм рака.

Долгое время учёные стремились использовать бактериальные ферменты для создания новых вариантов лекарств посредством комбинаторного биосинтеза. Однако прогресс сдерживался из-за недостаточного понимания взаимодействия ферментов при сборке различных соединений.

В исследовании, опубликованном в Nature Communications, команда раскрыла, как бактериальные ферменты взаимодействуют и сотрудничают для синтеза целого семейства родственных противораковых молекул. Одним из представителей этого семейства является Ромидепсин (Istodax), одобренный FDA препарат для лечения некоторых видов кровяных раков. Расшифровав этот естественный «системный набор» и воспроизведя его в лаборатории, учёные предложили новую стратегию для создания будущих противораковых препаратов.

«Десятилетиями было известно, что бактерии способны естественным образом производить несколько вариантов мощных противораковых средств, но механизм этого оставался загадкой», — отметил первый автор исследования доктор Манро Пассмор из кафедры химии Университета Уорика. — «Наша работа раскрывает этот код. Мы определили, как различные ферменты общаются и сотрудничают для производства вариантов лекарств — то, что долгое время ускользало от понимания из-за изящной экономии системы. Это прорыв, необходимый для того, чтобы самостоятельно создавать эти препараты».

Молекулярные «разъёмы» в биосинтезе лекарств

Ученые обнаружили, что небольшие белковые участки, называемые «докинговыми доменами», функционируют как молекулярные соединители между основной машинерией по производству лекарства и ферментами, добавляющими различные химические компоненты.

Эти докинговые домены имеют общие точки взаимодействия, что позволяет им связываться с несколькими разными партнёрами-ферментами. Такая гибкость обеспечивает бактериям возможность создавать разнообразные, но близкие по структуре молекулы лекарств, сохраняя при этом точность, необходимую для эффективности соединений.

Исследование также проливает свет на эволюцию этих систем. По мнению авторов, недавно обнаруженное соединение, вероятно, возникло из родственного пути синтеза лекарств посредством серии дупликаций генов и генетической рекомбинации.

Профессор Грег Чаллис из Университета Уорика и Университета Монаша подчеркивает: «Это исследование предоставляет нам чертёж для того, чтобы делать то, что природа делает сама, но лучше и быстрее. Обратным проектированием эволюционной логики природы мы можем создавать синтетические пути, генерирующие новые кандидаты в противораковые препараты с улучшенными клиническими свойствами — повышенной активностью, избирательностью и меньшими побочными эффектами. Наша ближайшая цель — расширить библиотеку кандидатов для различных видов рака, где необходимы новые методы лечения. Это открытие переводит нас от понимания работы систем к их созданию».

Перспективы для разработки лекарств от рака

В центре исследования оказалась группа препаратов — ингибиторы HDAC, которые блокируют гистондеацетилазы, ферменты, регулирующие активность генов в клетках. Ромидепсин (Istodax), один из известных препаратов этого класса, одобрен для лечения Т-клеточных лимфом.

Другой близкий по структуре соединение, FR-901375, долгое время оставался загадкой для учёных, так как механизм его бактериального синтеза не был установлен. В данном исследовании наконец выявлен недостающий биосинтетический путь.

Как и другие ингибиторы HDAC из этого семейства, FR-901375 относится к сложным кольцевым молекулам — депсипептидам. Бактерии синтезируют эти соединения при помощи крупных белковых комплексов-гибридов PKS-NRPS, объединяющих активности поликетидсинтазы (PKS) и нерибосомальной пептидсинтетазы (NRPS) для сборки лекарства из мелких молекулярных блоков.

Обнаруженные докинговые домены действуют как соединители на этой биологической производственной линии, позволяя одной части комплекса передавать частично собранный продукт следующей. Этот молекулярный «передаточный механизм» объясняет, как бактерии естественным образом создают несколько родственных лекарств посредством комбинаторного биосинтеза.

Методы раскрытия механизма

Для выявления механизма команда использовала комплексный подход, объединяющий структурную биологию, биохимию, генетику и вычислительный анализ.

В их исследования вошли:

• Биоинформатический поиск в публичных базах данных для идентификации биосинтетического генного кластера FR-901375 в Pseudomonas chlororaphis subsp. piscium и масс-спектрометрический анализ для подтверждения метаболитов.
• Лабораторные эксперименты с очищенными белковыми доменами, демонстрирующие продуктивное взаимодействие ферментов, подтверждённое масс-спектрометрией целых белков.
• Вычислительное моделирование структуры белковых комплексов с помощью AlphaFold, результаты которого были проверены экспериментально методом карбенового футагирования масс-спектрометрии для картирования точек взаимодействия белков.
• Сайт-направленная мутагенез для проверки значимости ключевых остатков связывания, предсказанных моделями.
• Удаление генов в бактериальных штаммах, показывающее, что докинговые домены необходимы для процесса синтеза лекарств в живых клетках.
• Сравнительный анализ биосинтетических генетических кластеров у различных бактерий, продуцирующих ингибиторы HDAC, выявивший консервативные эволюционные особенности.

Авторы считают, что полученные данные создают мощную основу для инженерии новых поколений противораковых препаратов, используя и совершенствуя природные методы синтеза сложных лекарств.

Ссылка на исследование: «Molecular basis for depsipeptide HDAC inhibitor combinatorial biosynthesis» (авторы: Munro Passmore и др.), опубликовано 1 июля 2026 года в Nature Communications. DOI: 10.1038/s41467-026-74383-4