Ученые раскрыли механизм защиты тканей от атак иммунитета

Биологическая загадка, остававшаяся нерешенной более тридцати лет, наконец разгадана. Сотрудники американского онкологического центра Memorial Sloan Kettering (MSK) описали неочевидный защитный механизм иммунной системы. Статья с результатами исследования опубликована в журнале Nature.

Химический сигнал, традиционно ассоциируемый с привлечением иммунных клеток для борьбы с инфекцией, также выполняет функцию щита. Он помогает здоровым тканям противостоять токсичным веществам, выделяемым собственными защитниками организма при атаке на микробы. Таким образом, иммунитет не только поднимает тревогу, но и параллельно запускает процесс минимизации побочного ущерба.

Поиск гена за молекулой 5-oxoETE

История открытия начинается в 1992 году, когда специалисты Университета Макгилла идентифицировали липидную молекулу «5-oxoETE». Она играет ключевую роль в навигации иммунных клеток к очагам воспаления. Ученые заметили фермент, способный синтезировать и расщеплять это соединение, однако генетический код человека, ответственный за его производство, оставался неизвестным десятилетиями.

Только недавно исследователь Янан Ма из MSK установила, что за выработку отвечает ген DHRS7. Работа велась под руководством клеточного биолога Филипа Нитхаммера, изучающего реакции клеток на травмы и стресс. В качестве модельного объекта команда отказалась от стандартных грызунов в пользу данио-рерио (зебрафиш).

Янан Ма объяснила выбор тем, что мыши и крысы лишены рецептора, распознающего «5-oxoETE», несмотря на 80%-ное сходство их генома с человеческим. Рыбы же сохраняют все компоненты этой системы, что позволило проследить сигнальный путь in vivo. Эксперименты на культивируемых клетках человека подтвердили гипотезу: блокировка гена DHRS7 останавливала активность фермента.

Парадоксальное усиление воспаления

В ходе параллельных исследований Миклош Лингель изучал колит у рыб. Отключив ген hcar1-4 (аналог человеческого OXER1, кодирующий рецептор), он ожидал снижения воспаления. Однако рыбы начали страдать от кишечного воспаления без наличия инфекции. Удаление нейтрофилов — клеток, убивающих микробов, — не предотвратило этот процесс.

Дополнительные тесты показали, что деактивация гена DHRS7 приводила к аналогичному результату: уровень воспаления рос. Это указало на то, что данный биохимический маршрут не ограничивается активацией иммунитета, а критически важен для сохранения целостности тканей. Иммунные клетки выделяют высокореактивные вещества против бактерий, которые могут повредить соседние здоровые клетки, если реакция выходит из-под контроля.

Защитная функция реализуется через группу ферментов NUDIX hydrolases. Они удаляют поврежденные строительные блоки ДНК до того, как те нарушат жизненно важные процессы. При сбое этого механизма клетки кишечника становятся уязвимыми даже к низкому уровню химического стресса, вызываемого нормальной микрофлорой. Гибель таких клеток провоцирует воспалительный ответ, хотя патогенные организмы отсутствуют.

Перспективы терапии рака и астмы

Филип Нитхаммер подчеркнул, что обнаруженный сигнал служит не просто алармом, а броней для тканей. Результаты имеют значение для лечения заболеваний, связанных с дисфункцией этого пути: рака, воспалительных болезней кишечника и астмы. Ранее в опухолях желудочно-кишечного тракта и матки находили мутации в генах DHRS7 и OXER1.

Мутации, нарушающие работу OXER1, коррелируют с худшими прогнозами у пациентов с раком толстой кишки, поджелудочной железы и почек. Исследование приматов показало, что блокада этого рецептора ослабляет некоторые иммунные реакции, но одновременно уничтожает защитные слизистые клетки дыхательных путей. У больных с воспалением кишечника низкие уровни «5-oxoETE» в тканях также связаны с тяжелым течением болезни.

Миклош Лингель отметил, что стимуляция этого пути может повысить устойчивость кишечника к окислительному стрессу, включая повреждения от химио- или лучевой терапии. Однако для создания препаратов потребуются дополнительные работы. Сейчас фокус смещается на механические травмы: докторант Заза Гилашвили изучает, как физическое воздействие меняет клеточные мембраны и высвобождает арахидоновую кислоту — предшественник «5-oxoETE».

Организм интегрирует различные типы стресса — механический и химический — для формирования согласованного ответа. Фермент DHRS7 усиливает сигнал, помогая телу одновременно отражать угрозу и беречь свои ткани. Перевод этих фундаментальных знаний в клиническую практику требует времени, но открывает путь к созданию лекарств, которые не подавляют воспаление тотально, а поддерживают естественные защитные барьеры.