Табачный дым перепрограммирует клетки легких до появления рака

Хроническое воздействие табачного дыма способно перепрограммировать стволовые клетки легочной ткани, изменяя их функциональные характеристики. Согласно данным нового исследования, такие модификации повышают вероятность трансформации клеток в раковые при возникновении специфических генетических мутаций.

Механизм клеточных изменений

Работа выполнена учеными из комплексного онкологического центра «Сидни Кимел» при Университете Джонса Хопкинса. Авторы установили, что вид развивающегося рака легких определяется не только самой генетической мутацией, но и типом клетки-носителя, а также ее состоянием после длительного контакта с табачным дымом.

Для моделирования процессов исследователи использовали трехмерные лабораторные системы, называемые «органоидами легких». Эти миниатюрные структуры воспроизводят отдельные свойства живой ткани. Образцы подвергались воздействию концентрата табачного дыма — смеси химических веществ и частиц — на протяжении шести месяцев, после чего фиксировались изменения в клетках.

Выявлено, что длительное вдыхание дыма нарушает активность генов и механизмы их регуляции. Это приводит к формированию клеточных состояний, предшествующих онкогенезу. Кроме того, происходят сбои в естественных защитных системах, включая пути, связанные с воспалением, иммунным ответом и программируемой гибелью клеток.

Взаимодействие мутаций и факторов риска

На следующем этапе ученые протестировали влияние двух мутаций, ассоциированных с раком легких: активации гена KRAS и потери опухолевого супрессора TP53. Эксперименты показали, что опухоли формируются исключительно при сочетании предварительного воздействия табачного дыма и одной из указанных генетических аномалий.

Ни изолированное влияние дыма, ни внедрение мутаций в клетки, не контактировавшие с ним, не приводили к образованию новообразований. Ведущий автор работы Мишель Фаз отметила, что сам по себе генетический инцидент недостаточен для запуска процесса. Исследователи подчеркивают первичную роль хронического воздействия дыма в изменении состояния клеток, подготавливающего почву для канцерогенеза.

Ключевым результатом стало наблюдение за тем, как разные мутации определяют различные типы рака. В органоидах, подвергшихся воздействию дыма, мутация KRAS вызывала образование опухолей с характеристиками аденокарциномы легкого. Потеря гена TP53 провоцировала развитие образований, напоминающих плоскоклеточный рак.

Ученые проследили происхождение этих опухолей от разных групп стволовых клеток. Аденокарциномы, связанные с мутацией KRAS, возникали из альвеолярных стволовых клеток бронхов. Плоскоклеточные опухоли, обусловленные потерей TP53, развивались из базальных стволовых клеток, которые отвечают за поддержание и восстановление эпителия дыхательных путей.

«Было крайне интересно наблюдать, как при внедрении мутации KRAS или потере TP53 каждый из этих процессов выбирает определенное состояние стволовой клетки», — заявила Фаз.

Полученные данные указывают на то, что риск развития рака при курении может возрастать не только через прямое повреждение ДНК и возникновение мутаций. Табачный дым способен реструктурировать клетки, меняя их реакцию на генетические изменения, происходящие позже. Понимание этих ранних трансформаций в перспективе позволит идентифицировать молекулярные маркеры, выявляющие людей с повышенной уязвимостью перед онкозаболеваниями.