Новый подход к лечению агрессивного рака поджелудочной железы

Ученые из Колледжа фармации и фармацевтических наук Университета Флориды A&M разработали экспериментальные соединения, которые способны блокировать рост и распространение клеток аденокарциномы поджелудочной железы — одного из самых смертоносных видов рака. В основе метода лежит воздействие на белковые взаимодействия, зависящие от различных мутаций гена KRAS, играющего ключевую роль в регуляции клеточного роста.

Аденокарцинома протоков поджелудочной железы является наиболее распространенной формой этого заболевания и характеризуется высокой скоростью распространения и устойчивостью к существующим методам лечения. Мутации в гене KRAS обнаруживаются в большинстве случаев этого рака и приводят к неконтролируемому делению клеток и образованию опухолей. Ранее ученые считали, что прямое лекарственное воздействие на этот ген крайне затруднено и даже «неподдающееся таргетированию».

В отличие от предыдущих попыток, новая стратегия не направлена на конкретную мутацию гена KRAS, а препятствует белковым взаимодействиям, которые обеспечивают продолжение стимуляции роста опухоли при различных вариантах мутаций. В лабораторных условиях на культурах раковых клеток поджелудочной железы исследователи применили ингибиторы амидов цистеинилового полиизопрена (PCAIs). Среди них наиболее эффективным оказался соединение NSL-YHJ-2-27, которое снижало миграцию раковых клеток более чем на 90% даже при низких концентрациях.

Анализ показал, что эти соединения воздействуют комплексно: усиливают активность генов, подавляющих рост опухолей, снижают активность генов, связанных с метастазированием, а также уменьшают уровни белков, способствующих движению и вторжению раковых клеток в соседние ткани. Кроме того, ингибиторы разрушали актино-вые нити — структурные компоненты клетки, что лишало опухолевые клетки способности к движению и сохранению нормальной формы.

Для более реалистичной оценки эффективности вещества были испытаны на трехмерных моделях опухолей, где они также вызывали гибель раковых клеток и разрушение микротуморов. Однако исследование выявило неожиданный эффект: лечение активировало некоторые пути роста, связанные с раком, вместо их подавления. По предположению ученых, это приводило к усиленному образованию реактивных форм кислорода, вызывающих самоуничтожение клеток, однако точные механизмы требуют дальнейшего изучения.

Авторы подчеркивают, что полученные данные предварительны, поскольку опыты проводились только на клеточных культурах. Следующим этапом станет тестирование на животных моделях, а затем оценка безопасности и эффективности в клинических испытаниях перед возможным применением у пациентов.

Особую значимость результаты приобретают из-за того, что мутации KRAS встречаются примерно в 30% солидных опухолей, включая рак толстой и прямой кишки, а также легких. Испытанные соединения показали активность против нескольких вариантов мутаций KRAS, таких как KRAS-G12C, KRAS-G12D и KRAS-G12V, что открывает перспективы разработки универсального препарата для лечения широкого спектра раковых заболеваний, связанных с этим геном.

Результаты исследования опубликованы в журнале Oncotarget.