تكنولوجيا وعلوم
الكوليسترول يقتل الخلايا العصبية؟ دراسة تكشف آلية واعدة بالعلاج
أثبتت دراستان نشرهما باحثو ماونت سيناي أن المتغير الجيني APOE4 يحول الخلايا الداعمة للأوعية إلى خلايا مكونة للندبات، وأن حجب إشارات TGF-β يعكس هذا الضرر.
لم يعد تلف الأوعية الدموية في الدماغ مجرد نتيجة متأخرة لمرض ألزهايمر، بل عملية نشطة بيولوجياً يسببها المتغير الجيني APOE4، وفقاً لما خلص إليه فريق بحثي من مركز "ماونت سيناي". وكشفت الدراسة أن هذا المتغير، الذي يمثل أقوى عامل خطر وراثي للمرض، يحول الخلايا المحيطة بالأوعية (pericytes) إلى خلايا شبيهة بالليفية العضلية المكونة للندبات، مما يعزز التليف الوعائي وتراكم البروتينات الضارة.
آليات قابلة للعكس العلاجي
نشر الباحثون نتائجهم في دراستين منفصلتين بمجلتي Cell وCell Stem Cell، محددين آليات مرضية يمكن عكسها علاجياً. وقدم الفريق منصة جديدة لأنسجة الدماغ البشري مشتقة من الخلايا الجذعية، تهدف إلى تسريع تطوير العلاجات. وفي الدراسة الأولى المنشورة في مجلة Cell، أنشأ العلماء أطلساً نسخياً أحادي الخلية للأوعية الدموية في الدماغ البشري، وهو خريطة مفصلة للنشاط الجيني في الخلايا التي تكوّن الأوعية وتدعمها.
أظهر التحليل أن وجود متغير APOE4 يحول الخلايا المحيطة، المسؤولة عن تثبيت الأوعية الصغيرة والحفاظ على الحاجز الدموي الدماغي، إلى خلايا مكونة للندبات. وقد عزز هذا التحول التليف الوعائي وتراكم الأميلويد حول الأوعية، مما قد يضر بتدفق الدم ويعزز التنكس العصبي. والأهم من ذلك، أن حجب إشارات TGF-β، وهو مسار متورط في التواصل الخلوي وإعادة تشكيل الأنسجة، أعاد تغطية الخلايا المحيطة وقلل من التليف والأميلويد الوعائي.
أكد جويل بلانشارد، المؤلف المشارك للدراسة، أن النتائج "تكشف أهدافاً علاجية جديدة"، مشيراً إلى أن تلف الأوعية ليس نتيجة متأخرة بل عملية نشطة قد تكون قابلة للعكس. وقد تمت إعادة إنتاج هذه الآثار الإيجابية لحجب TGF-β في فئران مسنة تحمل متغير APOE4، مما يثبت إمكانية عكس هذه العملية علاجياً. وتخلص الدراسة إلى أن APOE4 لا يكتفي بزيادة خطر الإصابة، بل يحول خلايا داعمة في الدماغ إلى خلايا مكونة للندبات، لكن استهداف مسار TGF-β يمكن أن يعكس هذا الضرر.
الكوليسترول وتعطل التخلص من النفايات
في الدراسة الثانية المنشورة في مجلة Cell Stem Cell، استخدم الفريق منصة miBrains، وهي أنسجة دماغية بشرية ثلاثية الأبعاد مشتقة من خلايا جذعية محفزة، تحتوي على جميع أنواع الخلايا الرئيسية في الدماغ. وأظهرت التجارب أن متغير APOE4 يسبب تراكم الكوليسترول في الخلايا النجمية، مما يعطل نظام التخلص من النفايات الليزوزومي، وهو عضو صغير داخل الخلية يعد مركز التخلص من النفايات فيها.
نتيجة لهذا التعطل، تقل قدرة الخلايا النجمية على تكسير بروتين "ألفا-سينوكلين" الموجود بشكل طبيعي في الدماغ. وبدلاً من تحلله، يتكتل البروتين وينتشر إلى الخلايا العصبية، مكوناً رواسب ضارة. وتخلص الدراسة إلى أن استهداف استقلاب الكوليسترول ووظيفة الليزوزوم قد يكون علاجا واعداً. كما أن منصة miBrains القابلة للحفظ بالتبريد توفر أداة قوية لفهم هذه الآليات وتطوير حلول علاجية مستقبلاً.
