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Tuesday, 6 October 2026dailybeirut.com
Salud
Un estudio de Johns Hopkins revela cómo la exposición crónica al humo altera el estado epigenético de las células madre, determinando si surge adenocarcinoma o carcinoma escamoso.
La exposición prolongada al humo del cigarrillo puede reprogramar distintas poblaciones de células madre pulmonares, encargadas de mantener y reparar el tejido. Este proceso las vuelve vulnerables a alteraciones genéticas específicas que, en última instancia, determinan el tipo de cáncer de pulmón que se desarrolla.
Investigadores del Centro Oncológico Integral Sidney Kimmel de Johns Hopkins utilizaron organoides pulmonares cultivados en laboratorio para seguir los cambios celulares durante seis meses de exposición a condensado de humo de cigarrillo, una mezcla de químicos y partículas presentes en el tabaco. Descubrieron que la exposición crónica modificó tanto la programación epigenética que regula la actividad génica como los genes expresados en diferentes poblaciones de células madre, creando estados precancerosos distintos.
Cuando los científicos introdujeron posteriormente dos alteraciones genéticas comúnmente asociadas con el cáncer de pulmón relacionado con el tabaquismo, KRAS y TP53, las poblaciones de células madre alteradas respondieron de manera diferente. Las mutaciones en KRAS impulsaron adenocarcinomas de pulmón principalmente desde células derivadas de células madre bronquioalveolares, mientras que la pérdida del gen supresor de tumores TP53 produjo carcinomas de células escamosas derivados de células madre basales.
Los hallazgos, reportados el 5 de octubre en Proceedings of the National Academy of Sciences, ayudan a explicar cómo la exposición ambiental, los cambios epigenéticos y las mutaciones genéticas pueden trabajar conjuntamente durante las etapas más tempranas del cáncer de pulmón de células no pequeñas (NSCLC), el tipo más común de esta enfermedad.
Las alteraciones epigenéticas son cambios químicos que afectan cómo se activan o desactivan los genes sin modificar la secuencia de ADN, mientras que las alteraciones genéticas, como las mutaciones, cambian permanentemente dicha secuencia. Ambos procesos pueden afectar la actividad o función de genes, incluidos oncogenes promotores de cáncer como KRAS y genes supresores de tumores como TP53.
"Lo que hemos intentado hacer es modelar el cáncer de pulmón desde sus etapas más tempranas. Usando estos modelos de organoides, ricos en células madre, pudimos seguir las células durante seis meses de exposición y ver los cambios epigenéticos y de expresión génica que ocurrían en estos diferentes tipos de células madre", explicó Michelle Vaz, Ph.D., instructora de oncología y autora principal del estudio.
Los investigadores han sabido durante mucho tiempo que las mutaciones en genes como KRAS y TP53 pueden impulsar el NSCLC. Sin embargo, tales mutaciones también pueden encontrarse en tejidos normales o precancerosos, lo que sugiere que las mutaciones por sí solas podrían no ser suficientes para iniciar el cáncer. Dado que el humo del cigarrillo también causa inflamación crónica y cambios epigenéticos y genéticos, el equipo buscó comprender su papel combinado en la transformación de células pulmonares normales en cancerosas.
El equipo creó organoides pulmonares —pequeños modelos tridimensionales de laboratorio que contienen múltiples tipos de células pulmonares— a partir de tejido pulmonar normal de ratón y los expuso al condensado de humo durante hasta seis meses. También confirmaron hallazgos clave iniciales en organoides hechos de tejido pulmonar humano normal.
Con el tiempo, la exposición al humo cambió el equilibrio y el comportamiento de las células en los organoides. Las células expuestas adquirieron cada vez más características asociadas con un estado precanceroso permisivo para tumores. Simultáneamente, los investigadores observaron cambios progresivos en la metilación del ADN (etiquetas químicas añadidas a regiones del ADN que ayudan a controlar la actividad génica) y la accesibilidad de la cromatina (qué tan apretada o suelta está empaquetada el ADN dentro de una célula). Estos dos mecanismos regulan la activación génica y los cambios en la expresión.
Entre los cambios notables estuvo la supresión de vías de señalización inflamatoria e inmune y de genes involucrados en la muerte celular programada. Un gen afectado fue ZBP1, un regulador clave de la muerte celular inflamatoria.
Los investigadores probaron a continuación si la exposición al humo hacía que los organoides fueran más susceptibles a la transformación por mutaciones impulsoras de cáncer. Introdujeron ya sea KRAS mutante o eliminaron TP53 en organoides que habían y no habían experimentado seis meses de exposición al humo, e implantaron las células en ratones.
Solo los organoides expuestos al humo que contenían una de las alteraciones genéticas formaron tumores. La exposición al humo por sí sola no produjo tumores, ni tampoco la introducción de las alteraciones genéticas en organoides control no expuestos.
El silenciamiento de ZBP1 y la señalización relacionada de interferón (parte de la respuesta inmune) fueron particularmente pronunciados en tumores con mutación KRAS, lo que sugiere que reducir estas defensas normales de muerte celular podría ayudar a las células cancerosas impulsadas por KRAS a sobrevivir. El análisis de datos de adenocarcinoma pulmonar humano también mostró una expresión significativamente menor de genes de ZBP1 y de la vía de interferón relacionados en tumores con mutaciones KRAS en comparación con aquellos con mutaciones TP53.
"Esto nos dice que el evento genético por sí solo no es suficiente", afirma Vaz. Ella y el co-autor principal Stephen Baylin, M.D., profesor Virginia y D.K. Ludwig de Investigación sobre el Cáncer y codirector del Programa de Genética y Epigenética del Cáncer, enfatizan que las células primero deben experimentar cambios debido a la exposición crónica al humo, lo que luego las hace susceptibles a la transformación por estas mutaciones.
Más llamativamente, los cambios genéticos produjeron dos formas diferentes de NSCLC. Los organoides expuestos al humo con KRAS mutante desarrollaron cánceres poco diferenciados con características de adenocarcinoma de pulmón. Los organoides expuestos al humo carentes de TP53 desarrollaron cánceres de células escamosas.
La secuenciación de ARN de célula única permitió a los investigadores rastrear estos tumores hacia atrás hasta poblaciones distintas de células madre. Los adenocarcinomas impulsados por KRAS parecían surgir de un estado celular alterado derivado de células madre bronquioalveolares, ubicadas donde las vías respiratorias pulmonares se encuentran con los alvéolos, las pequeñas bolsas de aire en los pulmones. Los carcinomas de células escamosas deficientes en TP53 fueron rastreados hasta un estado alterado derivado de células madre basales, que mantienen y reparan el revestimiento de las vías respiratorias, pasajes que llevan el aire hacia y a través de los pulmones.
"Fue muy interesante que cuando introdujimos KRAS o la pérdida de TP53, cada uno parecía seleccionar un tipo particular de estado de célula madre", dice Vaz. "No diseñamos el evento genético en un tipo de célula particular. Esto es lo que las mutaciones seleccionaron".
Los hallazgos sugieren que el tipo de cáncer de pulmón que finalmente se desarrolla depende tanto de qué mutación genética ocurre como del estado molecular de la célula en la que esa mutación se establece. La exposición crónica al humo parece remodelar esos estados celulares mediante una combinación de cambios inflamatorios, epigenéticos y de expresión génica, creando efectivamente diferentes entornos en los que ciertas mutaciones impulsoras de cáncer pueden prosperar.
Los investigadores indican que los estados de células madre alterados identificados en el estudio también podrían proporcionar eventualmente marcadores moleculares para reconocer la evolución más temprana de diferentes subtipos de NSCLC. Se necesita validación experimental adicional, pero estos marcadores podrían potencialmente apuntar hacia estrategias para identificar personas con mayor riesgo y prevenir el desarrollo del cáncer.
Los resultados también plantean preguntas sobre si algunas de las vías alteradas por el humo del cigarrillo podrían eventualmente ser objetivo terapéutico. "Lo emocionante como próximo paso es si podemos aprender más sobre estas vías de muerte celular y si algunas pueden ser objetivo, específicamente en el contexto de KRAS versus TP53", dice Vaz. "¿Podemos combinar eso con terapia epigenética o inmunoterapia y ayudar a tumores que actualmente no responden al tratamiento a responder mejor?".
El estudio adicional de los cambios epigenéticos que ocurren dentro de los estados individuales de células madre también podría descubrir nuevas vulnerabilidades terapéuticas, añade ella.
Además de Vaz y Baylin, otros investigadores involucrados en el estudio fueron Na Wang, Raksha Padaki, Sara-Jayne Thursby, Ray-Whay Chiu Yen, Leslie Cope, Malcolm Brock, Edward Gabrielson y Hariharan Easwaran.
La investigación fue apoyada por la Fundación de Investigación Médica Dr. Miriam y Sheldon G. Adelson, The Hodson Trust, un Premio de Descubrimiento de Cáncer de Pulmón de la Asociación Americana del Pulmón, el Premio de Becario Evelyn Grollman Glick, un Premio de Descubrimiento de la Universidad Johns Hopkins, TEDCO, el Instituto Nacional de Ciencias de Salud Ambiental, la beca R01ES011858 de los Institutos Nacionales de Salud, las becas R01CA229240 y R01CA230995 del Instituto Nacional del Cáncer, la Beca de Apoyo P30CA006973 del Centro Oncológico Integral Sidney Kimmel de Johns Hopkins, y el Instituto de Investigación Van Andel a través del Equipo de Ensueño de Epigenética de Van Andel Research Institute–Stand Up To Cancer.
