Activar p53 en laboratorio mejora células T contra melanoma

La ingeniería genética de las células inmunitarias del paciente para que reconozcan el cáncer no asegura una lucha sostenida contra la enfermedad. La exposición repetida a los tumores debilita progresivamente la capacidad de las células T para multiplicarse y atacar, un deterioro conocido como agotamiento. Además, el proceso de laboratorio utilizado para preparar estas células puede provocar una maduración prematura, lo que disminuye sus probabilidades de supervivencia y eficacia a largo plazo.

Estas limitaciones afectan a terapias avanzadas con células T modificadas, incluyendo la terapia de receptores quiméricos de antígenos (CAR-T) y la terapia de receptores de células T (TCR). Ambos métodos implican extraer células inmunitarias del paciente, modificarlas genéticamente en el laboratorio para identificar el cáncer e infundirlas nuevamente para combatir los tumores. Si bien estos tratamientos han transformado la atención de ciertos cánceres sanguíneos, su investigación se extiende ahora a los tumores sólidos.

El rol de p53 en la inmunoterapia

Investigadores del Centro Oncológico Integral Jonsson de UCLA Health identificaron una posible vía para mejorar estas células durante su preparación. Su estudio, publicado en Frontiers in Immunology, reveló que la activación temporal de la proteína p53 ayudó a las células T humanas a desarrollar características asociadas con respuestas inmunitarias más duraderas y aumentó su eficacia para matar células de melanoma en el laboratorio.

Conocida frecuentemente como la "guardiana del genoma", p53 es célebre por impedir que las células dañadas se vuelvan cancerosas. Aunque los científicos han estudiado extensamente ese papel protector, su participación en la regulación de las células T humanas permanece menos explorada. El equipo recolectó células T y las trató con navtemadlin, un fármaco experimental que incrementa la actividad de p53 al bloquear otra proteína llamada MDM2, encargada normalmente de mantener bajo control los niveles de p53.

Eficacia contra el melanoma observada

Para evaluar el rendimiento en la eliminación del cáncer, los investigadores modificaron genéticamente las células T para que reconocieran una proteína presente en ciertos melanomas. Utilizaron equipos de imagen especializados para monitorear las células durante casi siete días. Las células T preparadas con navtemadlin resultaron significativamente más efectivas para destruir las células de melanoma en comparación con las no tratadas.

Su ventaja se hizo evidente tras aproximadamente 40 horas y persistió durante todo el experimento. También mostraron una mejor actividad combativa contra el cáncer sin necesidad de interleucina-2 adicional, una proteína comúnmente utilizada para apoyar el crecimiento y la supervivencia de las células T. Joseph Crompton, MD, PhD, profesor asistente de cirugía en la Escuela de Medicina David Geffen de UCLA y autor principal del estudio, señaló: "Este es uno de los primeros estudios que vincula p53, una de las proteínas más estudiadas en biología, con el agotamiento de las células T en humanos".

Crompton añadió: "Si bien se ha sabido durante mucho tiempo que p53 previene el cáncer, nuestros hallazgos sugieren que también podría desempeñar un papel importante al ayudar a las células inmunitarias a mantener su capacidad para combatirlo. Esto abre una nueva vía para desarrollar inmunoterapias contra el cáncer más eficaces".

Reservas energéticas y memoria celular

Las células tratadas contaban con mayores reservas de energía y tenían más probabilidades de producir interferón gamma y granzima B, dos proteínas anticancerígenas que ayudan a las células inmunitarias a coordinar ataques y destruir tumores. Asimismo, era más probable que evolucionaran hacia células T de memoria central, las cuales poseen mayor capacidad para sobrevivir y multiplicarse cuando encuentran nuevamente su objetivo.

Junto con menos signos moleculares de agotamiento, este cambio sugería que las células podrían permanecer efectivas durante más tiempo. Estas características indican potencial para respuestas inmunitarias duraderas, aunque los experimentos probaron células humanas en el laboratorio y no resultados de tratamiento en pacientes. La adición de un fármaco como navtemadlin durante la preparación celular podría integrarse potencialmente en los procesos de fabricación existentes, ofreciendo una forma de mejorar las terapias sin desarrollar un tratamiento completamente nuevo ni introducir modificaciones genéticas adicionales.

Importancia del control de dosis

A concentraciones bajas, navtemadlin fomentó el desarrollo de células T de memoria saludables sin reducir sustancialmente el número total de células viables. Sin embargo, las concentraciones más altas causaron la muerte de más células, lo que demuestra por qué cualquier uso de este enfoque requeriría un control cuidadoso de la activación de p53.

El estudio fue financiado parcialmente por el Colegio Americano de Cirujanos, el Centro Broad de Investigación en Medicina Regenerativa y Células Madre de UCLA, el Centro Oncológico Integral Jonsson de UCLA Health, la Fundación Tower de Investigación del Cáncer, la Fundación Americana del Sarcoma y el Instituto Nacional del Cáncer de los Institutos Nacionales de Salud bajo el Programa Científico Quirúrgico de Etapa Inicial.