El bloqueo de VPS34 expone células del neuroblastoma a la inmunoterapia

Un equipo de científicos de la Facultad de Medicina de Penn State ha identificado una nueva estrategia para hacer visibles las células cancerosas en el neuroblastoma de alto riesgo. Esta patología constituye una de las formas más agresivas de tumores sólidos pediátricos y se origina en el sistema nervioso. Aunque los fármacos de inmunoterapia dirigida han elevado las tasas de supervivencia, según la Sociedad Americana del Cáncer, el tumor puede ocultarse del sistema inmunitario, lo que provoca recaídas o resistencia al tratamiento.

Los hallazgos, publicados en la revista Autophagy, revelan que bloquear la proteína PIK3C3/VPS34 incrementa los niveles de GD2 en la superficie de las células tumorales. El GD2 es la molécula objetivo de la inmunoterapia contra este tipo de cáncer. Los anticuerpos monoclonales, proteínas diseñadas en laboratorio para reconocer objetivos específicos, se unen al GD2 para marcar las células malignas para su destrucción por parte de las defensas del paciente. Al elevar la concentración de GD2, los tumores resultaron más fáciles de detectar y vulnerables a la terapia anti-GD2, además de crear un entorno hostil para el crecimiento canceroso.

Función dual de la enzima VPS34

Hong-Gang Wang, autor correspondiente y profesor de Pediatría y sistemas biológicos celulares en Penn State, explicó que la VPS34 juega un papel crucial en la supervivencia tumoral y la respuesta a la inmunoterapia. Señaló una vía potencial para potenciar terapias como el dinutuximab y el naxitamab mediante fármacos dirigidos a esta proteína, aunque advirtió que se requiere mayor investigación. Wang afirmó que el objetivo es atacar el neuroblastoma a través de múltiples vías para obtener beneficios terapéuticos superiores, destacando que la inhibición de VPS34 mejora la inmunoterapia y hace a las células más detectables de forma independiente.

Las células con mayor cantidad de GD2 superficial —una molécula grasa con una pequeña cadena de azúcar— son más "visibles" para los anticuerpos. La VPS34 fue descubierta décadas atrás en levaduras por su función en el transporte de proteínas hacia la membrana celular. Posteriormente, se hizo conocida por su segundo rol: la autofagia, proceso mediante el cual las células reciclan nutrientes para sobrevivir al estrés. Este mecanismo permite a los tumores degradar sustancias que podrían activar una respuesta inmune.

Mecanismos inesperados observados

Jiawen Zhang, estudiante doctoral en ciencias biomédicas y primer autor del estudio, indicó que investigaciones previas vinculaban la autofagia tanto a la supervivencia tumoral como a la respuesta inmune. Su hipótesis inicial sugería que manipular la autofagia podría mejorar la eficacia de la inmunoterapia anti-GD2. Sin embargo, los mecanismos encontrados sorprendieron al equipo. En experimentos con células donde había abundante oxígeno y nutrientes, el bloqueo de VPS34 causó la muerte tumoral independientemente de la inmunoterapia, algo no esperado dado que estas condiciones reducen la dependencia de la autofagia.

La medición mediante citometría de flujo mostró que el bloqueo de VPS34 aumentaba desproporcionadamente el GD2 en la superficie celular. Wang calificó este hallazgo como el más emocionante, ya que incrementa la presentación de GD2 y la visibilidad ante los anticuerpos. En controles experimentales, al bloquear ATG14, una proteína asociada a la autofagia pero sin afectar la función de VPS34, el efecto sobre el GD2 disminuyó drásticamente. Esto apunta a la importancia del rol original de la VPS34 en el tráfico endolisosomal, es decir, cómo la célula clasifica y envía materiales a sus destinos, incluida la membrana.

Sinergia entre autofagia y tráfico

En modelos murinos, los tumores crecieron poco cuando se dirigieron genes de autofagia como ATG14. Wang añadió que las dos funciones de la VPS34 —autofagia y tráfico endolisosomal— probablemente trabajan en conjunto para ayudar a la supervivencia del cáncer. Cuando se combinó la inhibición de VPS34 con anticuerpos monoclonales en ratones y cultivos celulares, la combinación superó a cada tratamiento individual. Las células "más brillantes" con niveles elevados de GD2 se convirtieron en objetivos más fáciles no solo para los anticuerpos, sino también para las células asesinas naturales (NK).

Estas células NK liberan perforina, una proteína que crea agujeros en la membrana cancerosa, y granzimas, enzimas que atraviesan dichos orificios para provocar la muerte celular. Tanto en experimentos celulares como en ratones, el crecimiento tumoral se suprimió significativamente y la supervivencia mejoró en los animales. Zhang confirmó que la unión de ambas terapias ofreció mejores resultados. Wang señaló que, aunque los niveles altos de GD2 existen también en melanoma y osteosarcoma, la inmunoterapia anti-GD2 solo está aprobada clínicamente para el neuroblastoma, pero podría probarse en otros tumores con alta expresión de GD2.

Desafíos para la aplicación clínica

Actualmente, los inhibidores de VPS34 están restringidos principalmente a estudios preclínicos debido a efectos fuera del objetivo que complican la investigación en sujetos vivos. Wang expresó su esperanza de que este trabajo anime a la comunidad científica a considerar la VPS34 como un objetivo importante y acelere el descubrimiento de fármacos. Subrayó que falta un medicamento de grado clínico contra la VPS34, pero que su equipo proporciona la evidencia preclínica y la justificación para combinar inhibidores futuros con la inmunoterapia anti-GD2 como estrategia de tratamiento.

Otros autores de la Facultad de Medicina de Penn State incluyen a Longgui Chen, tecnólogo de investigación; Todd D. Schell, profesor de sistemas biológicos celulares; Giselle Saulnier Sholler, titular de la Cátedra Four Diamonds para Investigación en Oncología Pediátrica; Vladimir Spiegelman, titular de la Cátedra THON para Investigación en Cáncer Infantil; y Yoshinori Takahashi, profesor asociado de Pediatría. Xiaoming Liu, quien realizó la investigación como estudiante doctoral, también contribuyó al estudio.