Resuelto un misterio inmunológico de tres décadas

Un equipo de investigadores ha desentrañado un enigma biológico que desconcertó a la comunidad científica durante más de treinta años. El hallazgo revela una función inesperada del sistema inmunológico: además de orquestar el ataque contra patógenos, posee mecanismos activos para blindar los tejidos sanos frente a los daños provocados por su propia respuesta inflamatoria. Este descubrimiento abre nuevas perspectivas terapéuticas para enfermedades como el cáncer, las dolencias intestinales inflamatorias y el asma.

El origen del rompecabezas científico

La historia comienza en 1992, cuando expertos de la Universidad McGill aislaron una molécula lipídica denominada «5-oxoETE». Esta sustancia actúa como guía para dirigir las células inmunitarias hacia focos de infección e inflamación. Sin embargo, aunque se detectó una enzima capaz de sintetizar y degradar este compuesto simultáneamente, resultaba imposible identificar el gen humano responsable de su producción. Esta laguna impidió comprender sus funciones biológicas y estudiar su relación con diversas patologías durante décadas.

La incógnita persistió hasta que Yanan Ma, investigadora del Centro Memorial Sloan Kettering (MSK) en Estados Unidos, logró localizar el gen implicado: «DHRS7». Su trabajo se apoyó en estudios previos de su antiguo colega King Lam Hui y formó parte de una línea de investigación liderada por Philip Nathans, especialista en biología celular centrado en cómo las células responden a lesiones, infecciones y estrés, así como en el papel de la inflamación en la reparación tisular.

Por qué eligieron peces cebra sobre roedores

Para resolver el problema, los científicos optaron por una ruta poco convencional, utilizando peces cebra en lugar de los habituales ratones o ratas. Aunque estos últimos comparten aproximadamente un 80% de sus genes con los humanos, carecen de un receptor inmunitario específico necesario para reconocer la molécula «5-oxoETE», lo que los convierte en modelos inadecuados para analizar esta vía completa. En cambio, los peces cebra conservan todos los componentes requeridos, permitiendo observar las señales químicas dentro de un organismo vivo y revelar funciones inéditas.

La confirmación definitiva llegó mediante experimentos con cultivos celulares humanos. Al silenciar varios genes candidatos, el equipo comprobó que la inactivación específica de «DHRS7» detenía la actividad enzimática, demostrando su responsabilidad directa en la síntesis. Pruebas adicionales mostraron que la versión presente en roedores casi no exhibe actividad enzimática, coherente con la ausencia del receptor correspondiente.

Paradoja: bloquear la señal aumenta la inflamación

Mientras Ma buscaba la enzima, Miklos Lengyel realizaba pruebas con peces cebra para investigar la colitis y entender los genes que regulan la respuesta inflamatoria. Durante uno de estos ensayos, inhibió el gen «hcar1-4», equivalente al humano «OXER1», encargado de producir el receptor que detecta «5-oxoETE». La hipótesis inicial sugería que bloquear este receptor reduciría la inflamación, dado que la molécula atrae células inmunes. No obstante, los resultados fueron contrarios: los peces desarrollaron inflamación intestinal sin presencia alguna de infección.

Los investigadores no encontraron una explicación inmediata hasta descubrir que eliminar los neutrófilos —células clave en el combate microbiano— no impedía la aparición del cuadro inflamatorio. La sorpresa creció al desactivar también el gen «DHRS7»: la inflamación aumentaba aún más. Esto llevó al equipo a concluir que dicha vía biológica no solo activa defensas, sino que cumple una función crítica de protección para los tejidos sanos.

Mecanismo de autoprotección celular

Las células inmunitarias liberan sustancias altamente reactivas para destruir bacterias y otros microbios. Si esta respuesta se descontrola, dichos químicos pueden dañar las células circundantes. Aquí entra en juego el rol preventivo de la vía «5-oxoETE», que ayuda a los tejidos a tolerar el estrés químico y limita las lesiones derivadas de la actividad inmunológica. Esta protección está vinculada a un grupo de enzimas llamadas hidrolasas NUDIX, encargadas de mantener la integridad celular eliminando fragmentos dañados de ADN antes de que interfieran con procesos vitales.

Cuando falla este escudo protector, las células intestinales se vuelven vulnerables al daño oxidativo. Incluso las bacterias naturales del intestino generan niveles bajos de estrés suficientes para provocar lesiones y muerte celular, desencadenando una reacción inflamatoria sin necesidad de invasores externos. Nathans explicó que la señal detectada no es simplemente una alarma, sino un verdadero armadura que resguarda los tejidos de las armas utilizadas por el sistema inmune.

Implicaciones para tratamientos oncológicos y respiratorios

Este avance podría transformar el manejo de enfermedades asociadas a la inflamación crónica. Estudios previos habían identificado mutaciones en los genes «DHRS7» y «OXER1» en tumores gastrointestinales y uterinos. Además, las alteraciones que inutilizan «OXER1» se correlacionan con peores pronósticos en pacientes con cánceres de colon, páncreas y riñón. Los expertos sugieren que estimular esta vía podría fortalecer la resistencia de los tejidos sanos al estrés oxidativo, reduciendo posiblemente los efectos secundarios de quimioterapias y radioterapias.

Lengyel señaló que potenciar la actividad de esta ruta mejoraría la capacidad de tolerancia intestinal, aunque advirtió que se requieren más investigaciones antes de aplicar estos conocimientos clínicamente. También existe evidencia sobre la importancia de esta vía en la protección de mucosas digestivas y respiratorias. En pacientes con enfermedad intestinal inflamatoria, niveles bajos de «5-oxoETE» se asocian con evolución clínica negativa. Un estudio independiente en primates mostró que bloquear «OXER1» debilitaba ciertas respuestas inmunes pero causaba la desaparición de células productoras de moco en las vías aéreas.

El impacto de las lesiones físicas

La investigación se extiende ahora al análisis de cómo responde esta vía ante traumatismos físicos, no solo infecciones o estrés químico. Zaza Gelashvili, doctorando del proyecto, estudia el papel de las fuerzas mecánicas generadas por lesiones tisulares. Estas pueden alterar las membranas celulares y liberar ácido araquidónico, precursor lipídico esencial para la síntesis de «5-oxoETE». Las evidencias indican que el estrés físico inicia la cascada de reacciones, mientras que el estrés oxidativo modula los químicos involucrados, siendo la enzima «DHRS7» la encargada de amplificar la señal final.

Los científicos postulan que el organismo integra distintos tipos de agresiones —mecánicas y químicas— para coordinar una respuesta unificada que enfrente el peligro y proteja los tejidos simultáneamente. Pese a la relevancia del hallazgo, los autores enfatizan que traducir estos resultados en terapias humanas exige validación adicional. Comprender la dualidad de las señales inflamatorias permitirá, en el futuro, desarrollar fármacos que no solo supriman la inflamación, sino que preserven activamente los mecanismos naturales de defensa corporal.