Анализ выявил механизмы уклонения рака поджелудочной от терапии

Анализ почти полумиллиона клеток из опухолей десятков пациентов выявил механизм непрерывного изменения генетического состава раковых клеток. Это свойство позволяет им уклоняться от терапии одного из самых смертоносных видов онкологии. Исследование провели специалисты NYU Langone Health и центра Perlmutter Cancer Center.

Работа была сосредоточена на протоковой аденокарциноме поджелудочной железы — заболевании, которое часто трудно поддаётся лечению и убивает около 85 процентов людей в течение пяти лет после постановки диагноза. Хотя более шести генов уже связывали с этой сложной болезнью, анализ отдельных опухолевых клеток дал новые данные о том, как субпопуляции раковых клеток реорганизуют свою ДНК внутри опухоли со временем.

Генетическая пластичность и клональное разнообразие

Команда обнаружила набор различных клонов, то есть кластеров опухолевых клеток с похожим генетическим составом. Эти клоны демонстрировали разительные различия в поведении: некоторые эволюционировали для сопротивления терапии, другие приобретали способность быстро распространяться. Результаты указывают на то, что постоянная перестройка ДНК раковых клеток питает как устойчивость к лечению, так и метастазирование.

Ранее исследования группового анализа клеток протоковой аденокарциномы фокусировались на разделении их на два подтипа: классический (менее агрессивный) и базальный (более агрессивный). Однако прежние работы не могли объяснить, как клетки переходят между этими состояниями. Новые данные показывают, что генетическая реорганизация внутри опухоли обеспечивает такой переход.

Роль генов MYC и TIGIT в прогрессии болезни

В статье, опубликованной онлайн в журнале Nature Genetics 13 октября, авторы идентифицировали специфические генетические изменения, возникающие в ходе эволюции опухоли. Среди них — повышенная активность гена MYC в популяциях агрессивных раковых клеток. Дополнительные эксперименты с базальными клетками показали, что блокирование активности MYC возвращает клетки к менее агрессивной классической форме. Это также делает их более доступными для иммунных клеток, потенциально повышая уязвимость перед иммунной атакой.

Деспоина Калфакаку, PhD, ведущий исследователь и постдокторант NYU Grossman School of Medicine и Perlmutter Cancer Center, отметила: «Наше исследование предоставляет наиболее детализированный вид протоковой аденокарциномы поджелудочной железы на сегодняшний день, раскрывая, как продолжающаяся генетическая перестройка движет эволюцией опухоли в течение болезни. Эти результаты предполагают, что таргетинг механизмов, лежащих в основе эволюции опухоли, включая MYC, может помочь сдержать быстрое прогрессирование рака».

Среди других ключевых выводов — влияние клеточных клонов на способность опухоли уклоняться от обнаружения иммунитетом. Это может объяснять резистентность протоковой карциномы к иммунотерапии. В некоторых клонах был более активен ген TIGIT, производящий белки, помогающие раку скрываться от иммунной системы. В тех же клетках активность гена PD1 подавлена, что может объяснять низкую эффективность некоторых иммунотерапий, нацеленных на PD1.

Методология и клинические перспективы

Для исследования проанализирована генетическая активность (транскриптомика) в клонах 443 451 одиночных клеток, взятых из 62 опухолей у 56 мужчин и женщин с протоковой аденокарциномой поджелудочной железы. Шесть пациентов предоставили образцы до и после химиотерапии. Традиционно клетки анализировали группами для выявления изменений активности генов, а не индивидуально, как в последнем исследовании.

Аристотелис Циригос, PhD, со-старший исследователь, профессор департаментов медицины и патологии NYU Grossman School of Medicine, член Perlmutter Cancer Center, содиректор подразделения точной медицины и директор лабораторий прикладной биоинформатики NYU Langone, заявил: «Наши исследования также предполагают, что одно-клеточный клональный анализ предлагает лучший подход к пониманию сложных раков, таких как протоковая аденокарцинома поджелудочной железы, по мере её развития во времени, путем картирования того, как опухоли эволюционируют и адаптируются на каждом этапе прогрессирования болезни».

Он добавил: «Более широко, результаты нашего исследования подчеркивают критическую роль клонального разнообразия, генетической пластичности и взаимодействий с микроокружением опухоли в формировании биологии человеческой протоковой аденокарциномы поджелудочной железы». По словам доктора Циригоса, клинические испытания с использованием ингибиторов MYC или TIGIT для протоковой аденокарциномы поджелудочной железы и других видов рака уже проводятся. Последние выводы команды должны стимулировать более крупные исследования различных состояний раковых клеток и методов таргетинга терапии на них.

Анализ показал, что отдельные опухоли содержали в среднем от двух до одиннадцати смесей, или клонов, базальных и классических опухолевых клеток. Отслеживая генетическое происхождение клонов на основе активности генов, исследователи смогли связать вариации копий клеток с составом опухолей. Эта информация использовалась для определения того, какие гены, такие как MYC и TIGIT, наиболее активны на разных стадиях прогрессирования заболевания.

Источник: Kalfakakou, D., et al. (2026). Clonal heterogeneity in human pancreatic ductal adenocarcinoma and its impact on tumor progression. Nature Genetics. DOI: 10.1038/s41588-026-02779-5.