Дым сигарет перепрограммирует стволовые клетки легких, определяя тип рака

Хроническое воздействие табачного дыма способно перепрограммировать различные популяции стволовых клеток легких, которые отвечают за поддержание и восстановление ткани. Эти изменения делают клетки уязвимыми к специфическим канцерогенным генетическим модификациям, что в конечном итоге определяет тип развивающегося рака легкого.

Механизмы клеточных изменений

Специалисты из Онкологического центра имени Сидни Киммеля при Университете Джонса Хопкинса использовали лабораторные органоиды легких для отслеживания изменений в клетках на протяжении шести месяцев воздействия конденсата табачного дыма. Исследователи обнаружили, что хроническая экспозиция изменяет как эпигенетическое программирование, регулирующее активность генов, так и профили экспрессии генов в разных популяциях стволовых клеток, создавая предраковые состояния.

Эпигенетические изменения представляют собой химические модификации, влияющие на включение или выключение генов без изменения последовательности ДНК, тогда как генетические мутации необратимо меняют саму последовательность. Оба процесса могут влиять на функцию онкогенов, таких как KRAS, и генов-супрессоров опухолей, например TP53.

Роль мутаций KRAS и TP53

После введения двух генетических изменений, часто ассоциированных с раком легкого у курильщиков — мутаций KRAS и потери функции TP53, — измененные популяции стволовых клеток реагировали по-разному. Мутации KRAS провоцировали развитие аденокарцином преимущественно из клеток, происходящих от бронхиолоальвеолярных стволовых клеток. В то же время потеря супрессора TP53 приводила к образованию плоскоклеточных карцином из базальных стволовых клеток.

«Генетическое событие само по себе недостаточно», — отмечает Мишель Ваз, доктор философии, инструктор по онкологии и старший автор исследования. Вместе со соавтором Стивеном Бейлином она подчеркивает, что клетки сначала должны пройти через изменения под воздействием хронического курения, что делает их восприимчивыми к трансформации мутациями.

Экспериментальные подтверждения

Органоиды были созданы из нормальной ткани легких мышей и подвергались воздействию конденсата до шести месяцев. Ключевые ранние выводы были подтверждены также на органоидах из человеческой ткани. Со временем клетки приобретали характеристики предракового состояния, благоприятного для опухоли. Наблюдались прогрессивные изменения метилирования ДНК и доступности хроматина, регулирующих активацию генов.

Среди заметных изменений было подавление сигнальных путей воспаления и иммунитета, а также генов, участвующих в запрограммированной клеточной смерти. Затронутым оказался ген ZBP1, ключевой регулятор воспалительной клеточной смерти. Только те органоиды, которые подвергались воздействию дыма и содержали одну из генетических модификаций, формировали опухоли при имплантации мышам. Воздействие дыма само по себе или введение мутаций в неэкспонированные контрольные образцы не приводило к образованию опухолей.

Перспективы диагностики и терапии

Анализ данных по человеческой аденокарциноме показал значительно более низкую экспрессию ZBP1 и связанных с ним интерфероновых генов в опухолях с мутацией KRAS по сравнению с опухолями с мутацией TP53. Подавление этих защитных механизмов клеточной смерти может способствовать выживанию раковых клеток, управляемых KRAS.

Идентифицированные измененные состояния стволовых клеток могут в будущем послужить молекулярными маркерами для распознавания ранних стадий эволюции различных подтипов немелкоклеточного рака легкого (NSCLC). Результаты также ставят вопрос о возможности терапевтического воздействия на пути, измененные табачным дымом. Дальнейшее изучение эпигенетических изменений внутри отдельных состояний стволовых клеток может выявить новые терапевтические уязвимости.

В исследовании, опубликованном 5 октября в Proceedings of the National Academy of Sciences, принимали участие Na Wang, Raksha Padaki, Sara-Jayne Thursby, Ray-Whay Chiu Yen, Leslie Cope, Malcolm Brock, Edward Gabrielson и Hariharan Easwaran. Работа была поддержана рядом фондов и грантов, включая Dr. Miriam and Sheldon G. Adelson Medical Research Foundation, The Hodson Trust, American Lung Association, Johns Hopkins University Discovery Award, TEDCO, National Institute of Environmental Health Sciences, National Institutes of Health, National Cancer Institute и Van Andel Research Institute.