От амфетаминовой психозы к галоперидолу и от теории моноаминов к прозаку

История психотропных препаратов включает несколько принципиально разных путей их открытия. Наиболее ярким примером интуитивного подхода стал галоперидол, в то время как флуоксетин — результат системной молекулярной разработки, основанной на биохимической теории психических расстройств.

От велосипедных гонок к антипсихотику

В конце 1950-х годов бельгийский фармаколог Поль Янссен (1926–2003) получил информацию от коллеги Фриза Клаеса о токсических симптомах, возникающих у профессиональных велогонщиков, употреблявших амфетамины в послевоенные годы. К ним относились слуховые галлюцинации, бред преследования, расстройства мышления и стереотипное поведение — картина, напоминавшая параноидную шизофрению. Подобные наблюдения не были новыми: ещё в 1938 году отмечались сходные проявления, а в начале 1950-х годов в лондонских больницах регистрировались случаи «амфетаминовой психозы», термин которой ввёл в 1953 году студент-медик П. Х. Коннелл.

Янссен, основавший в 1955 году исследовательскую лабораторию в Турнуте (Бельгия), интерпретировал эти данные иначе: если токсическое действие амфетаминов физиологически схоже с шизофренией, то блокатор амфетаминовых эффектов может стать лечебным средством. Он не руководствовался конкретной химической теорией, но использовал животные модели для скрининга веществ, подавляющих амфетамин-индуцированное возбуждение и стереотипии. В качестве исходного соединения он выбрал петидин, модифицируя его структуру для получения аналогов. В 1958 году лаборатория переехала в Берсе, где химик Берт Херманз синтезировал бутирофенон R1625 — фторированный производный, блокировавший амфетаминовые эффекты у животных и вызывавший седацию и каталепсию, сходные с действием хлорпромазина.

R1625 прошёл клинические испытания в госпитале Льежа и в парижской больнице Сент-Анн, где ранее разрабатывали хлорпромазин. К 1959 году препарат был запущен в Европе под торговым названием «Халдол». В США он появился в 1967 году.

Рациональный дизайн флуоксетина

К середине 1960-х годов шведские фармакологи Арвид Карлссон и Маргит Линдквист, а также голландец Жак ван Россум установили дофамин как нейромедиатор и выдвинули гипотезу о его избыточной активности при шизофрении — эффект, блокируемый такими препаратами, как галоперидол. Параллельно американцы Джозеф Шильдкраут и Уильям Банни сформулировали моноаминовую гипотезу депрессии: снижение уровней серотонина, норадреналина и дофамина коррелирует с депрессивными состояниями. Это породило поиск антидепрессантов с лучшей эффективностью и профилем побочных эффектов по сравнению с трициклическими препаратами и ингибиторами МАО.

Рэй У. Фуллер (1935–1996), биохимик из Иллинойса, присоединился к компании Eli Lilly в начале 1960-х. Его опыт работы в крупной психиатрической больнице, возможно, определил интерес к лекарствам для психических заболеваний. Опираясь на моноаминовую гипотезу, он разработал систему прогнозирования потенциальных антидепрессантов: вводили хлороамфетамин, снижающий уровень серотонина в мозге, а затем проверяли, восстанавливают ли новые соединения его концентрацию. Фуллер привлёк шотландского органического химика Брайана Б. Мэллоя (1939–2004), который взял за отправную точку антигистамин дифенгидрамин — соединение, родственное тем, что легли в основу хлорпромазина и имипрамина.

В 1971 году команда исследовала влияние соединений на серотонин в синаптосомах — фракции гомогенизированной мозговой ткани. Целью было найти вещество, блокирующее обратный захват серотонина, как имипрамин, но с меньшим воздействием на другие нейромедиаторы. В 1972 году флуоксетин оказался наиболее мощным соединением, соответствующим этим критериям. В январе 1988 года компания Eli Lilly выпустила его под названием «Прозак». Уже к декабрю того же года было выписано 2,5 миллиона рецептов; к 1993 году препарат назначили 4,5 миллиона американцев.

Два пути — одна цель

Метод, применённый при создании флуоксетина, известен как рациональный дизайн лекарств — целенаправленная модификация молекул в рамках биохимической или физиологической теории заболевания. Этот подход дал начало множеству новых препаратов: антидепрессантам, блокирующим обратный захват серотонина и норадреналина (например, венлафаксин), дофамина (бупропион) или связывающимся с конкретными субтипами серотониновых и норадреналиновых рецепторов (миртазапин). Все они объединены общей методологией — в отличие от большинства психотропных средств, разработанных в 1950–1960-х годах, когда ключевую роль играли наблюдательность и интуиция, такие как анализ поведения интоксикованных амфетамином велогонщиков.