Технологии и наука
Ученые Mount Sinai раскрыли механизм повреждения сосудов при Альцгеймере
Исследователи Mount Sinai выявили, как генетический вариант APOE4 вызывает повреждение сосудов мозга и накопление вредных белков, предложив новые терапевтические мишени.
Специалисты медицинского центра «Маунт Синай» (Mount Sinai) определили биологические механизмы, посредством которых генетический вариант APOE4 — наиболее сильный известный наследственный фактор риска развития болезни Альцгеймера — провоцирует повреждение кровеносных сосудов головного мозга и способствует накоплению токсичных белковых структур. Ранее считалось, что сосудистые нарушения являются лишь поздним следствием нейродегенеративного процесса, однако новая работа демонстрирует их активную роль в прогрессировании заболевания.
Трансформация периферических клеток и блокировка TGF-β
Результаты двух исследований опубликованы в научных журналах Cell и Cell Stem Cell. В первой работе ученые составили одноклеточный транскриптомный атлас сосудов человеческого мозга, детально картировав генетическую активность клеток, формирующих и поддерживающих сосудистую сеть. Выяснилось, что наличие варианта APOE4 трансформирует перициты — клетки, отвечающие за стабилизацию мелких сосудов и поддержание гематоэнцефалического барьера — в фибробластоподобные структуры, способствующие образованию рубцов.
Эта клеточная метаморфоза усиливает сосудистый фиброз и накопление амилоида вокруг сосудов, что потенциально ухудшает кровоток и ускоряет нейровырождение. Ключевым открытием стала возможность обратимости этого процесса: блокирование сигнального пути TGF-β, участвующего в межклеточном взаимодействии и ремоделировании тканей, восстановило покрытие сосудов перицитами и снизило уровень фиброза и амилоидных отложений. Эффект был воспроизведен на пожилых мышах с вариантом APOE4, подтвердив терапевтический потенциал данного подхода.
Соавтор исследования Жоэль Бланшар (Joel Blanchard) подчеркнул, что повреждение сосудов представляет собой не пассивное последствие болезни Альцгеймера, а активный биологический процесс, вызванный APOE4 и поддающийся коррекции. По его словам, полученные данные открывают доступ к новым мишеням для разработки лекарственных препаратов.
Нарушение утилизации белков через лизосомальную систему
Вторая часть исследования, вышедшая в журнале Cell Stem Cell, сосредоточилась на роли холестерина в нарушении процессов очистки клеток. Команда использовала miBrains — трехмерные модели ткани человеческого мозга, полученные из индуцированных плюрипотентных стволовых клеток и содержащие все основные типы мозговых клеток. Эксперименты показали, что вариант APOE4 приводит к избыточному накоплению холестерина в астроцитах.
Это нарушение дестабилизирует лизосомальную систему утилизации отходов — внутриклеточный механизм, отвечающий за деградацию ненужных компонентов. В результате снижается способность клеток расщеплять альфа-синуклеин, белок, присутствующий в мозге в норме. Вместо разложения этот белок агрегируется и распространяется на нейроны, формируя вредоносные отложения. Таким образом, APOE4 не только повышает риск заболевания, но и напрямую нарушает метаболизм холестерина и очистку клеток, что делает эти процессы перспективными целями для терапии.
Последние новости
Скарлетт Йоханссон и бриллианты Sophie Bille Brahe на кинофестивале в
Мадридские СМИ в тревоге из-за травмы Мбаппе перед «Класико»
Шторм «Нор Истер» обрушился на Восточное побережье США
