التدخين يعيد برمجة خلايا الرئة الجذعية لتحديد نوع السرطان

أظهرت أبحاث حديثة أن التعرض المستمر لدخان السجائر قد يؤدي إلى إعادة برمجة مجموعات مختلفة من الخلايا الجذعية في الرئة، وهي الخلايا المسؤولة عن صيانة وإصلاح الأنسجة. هذا التغيير يجعل هذه الخلايا عرضة لتعديلات جينية مسرطنة محددة، مما يساهم في النهاية في تحديد نوع سرطان الرئة الذي يتطور لدى الفرد.

آلية التفاعل بين البيئة والجينات

استخدم باحثون من مركز Sidney Kimmel الشامل للسرطان التابع لجامعة Johns Hopkins نماذج عضوية للرئة مختبرية لمراقبة التغيرات الخلوية على مدى ستة أشهر من التعرض لمكثفات دخان السجائر، التي تتكون من مجموعة كيميائية وجسيمية موجودة في الدخان. كشفت النتائج أن التعرض المزمن غيّر البرمجة اللاجينية التي تنظم نشاط الجينات، وكذلك الجينات المعبر عنها في مجموعات الخلايا الجذعية المختلفة، مما خلق حالات خلوية ما قبل سرطانية متميزة.

وعند إدخال تعديلات جينية مرتبطة عادة بسرطان الرئة الناتج عن التدخين، مثل طفرات KRAS وفقدان الجين الكابت للأورام TP53، استجابت مجموعات الخلايا الجذعية المعدلة بطرق مختلفة. فقد دفعت طفرات KRAS نحو تطوير أورام غدية رئوية (Adenocarcinomas) بشكل أساسي من خلايا مشتقة من الخلايا الجذعية القصيبية السنخية، بينما أدى فقدان TP53 إلى إنتاج سرطانات حرشفية الخلايا مشتقة من الخلايا الجذعية القاعدية.

نماذج مخبرية وتأكيدات بشرية

نُشرت هذه النتائج في الخامس من أكتوبر في مجلة Proceedings of the National Academy of Sciences، وتساعد في شرح كيفية تفاعل التعرض البيئي مع التغيرات اللاجينية والطفرات الجينية خلال المراحل الأولى لسرطان الرئة غير صغير الخلايا (NSCLC)، وهو النوع الأكثر شيوعاً. تقول ميشيل فاز، الحاصلة على درجة الدكتوراه والمدرس في علم الأورام والكاتب الرئيسي للدراسة: "حاولنا نمذجة سرطان الرئة منذ مراحله الأولى جداً. باستخدام هذه النماذج العضوية الغنية بالخلايا الجذعية، استطعنا تتبع الخلايا على مدى ستة أشهر من التعرض وملاحظة التغيرات اللاجينية وتعبير الجينات في أنواع الخلايا الجذعية المختلفة".

كان الباحثون يدركون سابقاً أن الطفرات في جينات مثل KRAS وTP53 يمكن أن تقود سرطان الرئة غير صغير الخلايا، لكن وجودها في الأنسجة الطبيعية أو ما قبل السرطانية يشير إلى أنها وحدها قد لا تكون كافية لبدء المرض. ولأن دخان السجائر يسبب التهاباً مزمناً وتغيرات لاجينية وجينية، سعى الفريق لفهم الدور المشترك لهذه العوامل في تحويل خلايا الرئة الطبيعية إلى خلايا سرطانية. تم إنشاء نماذج عضوية صغيرة ثلاثية الأبعاد تحتوي على أنواع متعددة من خلايا الرئة من أنسجة رئة الفئران الطبيعية، وتم تعريضها لمكثفات الدخان لمدة تصل إلى ستة أشهر، مع تأكيد النتائج الأولية أيضاً في نماذج من أنسجة رئة بشرية طبيعية.

تأثير التعرض على السلوك الخلوي

مع مرور الوقت، غيّر التعرض للدخان توازن وسلوك الخلايا داخل النماذج العضوية، حيث اكتسبت الخلايا المعرضة خصائص متزايدة مرتبطة بحالة ما قبل السرطانية التي تسمح بنمو الأورام. رصد الباحثون تغيرات تدريجية في مثيلة الحمض النووي (علامات كيميائية تضاف لمناطق DNA للتحكم في نشاط الجينات) وإمكانية الوصول للكروماتين (مدى إحكام تغليف DNA داخل الخلية). ومن بين التغيرات البارزة كان قمع مسارات إشارات الالتهاب والمناعة والجينات المشاركة في موت الخلايا المبرمج، بما في ذلك الجين ZBP1، وهو منظم رئيسي لموت الخلايا الالتهابي.

اختبر المحققون بعد ذلك إذا كان التعرض للدخان يجعل النماذج أكثر عرضة للتحول بسبب الطفرات المسرطنة. أدخلوا إما KRAS الطافر أو قاموا بإسقاط TP53 في نماذج خضعت للتعرض للنموذج لمدة ستة أشهر وأخرى لم تخضع، ثم زرعوا الخلايا في فئران. تشكلت الأورام فقط في النماذج العضوية المعرضة للدخان والتي تحتوي على أحد التعديلات الجينية. لم ينتج التعرض للدخان وحده أوراماً، ولم تؤدِ إدخال التعديلات الجينية في النماذج الضابطة غير المعرضة إلى ذلك أيضاً.

دور جين ZBP1 ومسارات الموت الخلوي

كان إسكات ZBP1 وإشارات الإنترفيرون المرتبطة به (جزء من الاستجابة المناعية) ملحوظاً بشكل خاص في الأورام الطافرة بـ KRAS، مما يوحي بأن تقليل دفاعات الموت الخلوي الطبيعية قد يساعد خلايا السرطان المدفوعة بـ KRAS على البقاء. أظهر تحليل بيانات سرطان الرئة الغدي البشري أيضاً انخفاضاً كبيراً في تعبير ZBP1 وجينات مسار الإنترفيرون المرتبطة به في الأورام ذات الطفرات KRAS مقارنة بتلك ذات طفرات TP53.

تقول فاز: "هذا يخبرنا أن الحدث الجيني وحده ليس كافياً". وتشدد هي والباحث المشارك ستيفن بايلين، الحاصل على لقب Virginia and D.K. Ludwig Professor لأبحاث السرطان، على أن الخلايا تحتاج أولاً إلى الخضوع لتغيرات ناتجة عن التعرض المزمن للدخان، مما يجعلها عرضة للتحول بواسطة هذه الطفرات. والأكثر إثارة هو أن التغيرات الجينية أنتجت شكلين مختلفين من سرطان الرئة غير صغير الخلايا؛ إذ طورت النماذج المعرضة للدخان مع KRAS الطافر سرطانات قليلة التمايز بخصائص الورم الغدي الرئوي، بينما طورت النماذج المعرضة للدخان والافتقرة لـ TP53 سرطانات حرشفية الخلايا.

تتبع الأصول الخلوية للطفرات

سمح تسلسل RNA أحادي الخلية للباحثين بتتبع هذه الأورام إلى مجموعات خلايا جذعية مميزة. بدت الأورام الغدية المدفوعة بـ KRAS ناشئة من حالة خلوية معدلة مشتقة من الخلايا الجذعية القصيبية السنخية، الموجودة حيث تلتقي مجاري الهواء الرئوية بالأسناخ، وهي الأكياس الهوائية الصغيرة في الرئتين. بينما تم تتبع السرطانات الحرشفية الخلايا الافتقار لـ TP53 إلى حالة معدلة مشتقة من الخلايا الجذعية القاعدية، التي تحافظ وتصلح بطانة المجاري الهوائية التي تنقل الهواء إلى الرئتين وعبرهما.

تضيف فاز: "كان من المثير للاهتمام أنه عند إدخال KRAS أو فقدان TP53، بدا أن كل منهما يختار نوعاً معيناً من حالة الخلايا الجذعية. لم نقم بهندسة الحدث الجيني في نوع خلوي محدد. هذا ما اختارته الطفرات". تشير النتائج إلى أن نوع سرطان الرئة الذي يتطور يعتمد على كل من طفرة الجين التي تحدث والحالة الجزيئية للخلية التي تستقر فيها تلك الطفرة. يبدو أن التعرض المزمن لدخان السجائر يعيد تشكيل تلك الحالات الخلوية عبر مزيج من التغيرات الالتهابية واللاجينية وتعبير الجينات، مما يخلق بيئات مختلفة تزدهر فيها طفرات مسرطنة معينة.

الآفاق العلاجية والتوصيات المستقبلية

يقول الباحثون إن حالات الخلايا الجذعية المعدلة المحددة في الدراسة قد توفر في نهاية المطاف علامات جزيئية للتعرف على التطور المبكر لأنواع فرعية مختلفة من سرطان الرئة غير صغير الخلايا. رغم الحاجة إلى مزيد من التحقق التجريبي، يمكن لهذه العلامات أن توجه نحو استراتيجيات لتحديد الأشخاص المعرضين لخطر متزايد والوقاية من تطور السرطان. كما تثير النتائج أسئلة حول إمكانية استهداف بعض المسارات التي يغيرها دخان السجائر علاجياً.

تختتم فاز بالقول: "المثير للخطوة التالية هو ما إذا كان بإمكاننا معرفة المزيد عن مسارات موت الخلايا هذه وما إذا كان يمكن استهداف بعضها، وتحديداً في سياق KRAS مقابل TP53. هل يمكننا الجمع بين ذلك والعلاج اللاجيني أو العلاج المناعي ومساعدة الأورام التي لا تستجيب حالياً للعلاج على الاستجابة بشكل أفضل؟" وقد يكشف المزيد من الدراسة للتغيرات اللاجينية ضمن حالات الخلايا الجذعية الفردية عن نقاط ضعف علاجية جديدة.

شارك في الدراسة بالإضافة إلى فاز وبايلين الباحثون Na Wang، وRaksha Padaki، وSara-Jayne Thursby، وRay-Whay Chiu Yen، وLeslie Cope، وMalcolm Brock، وEdward Gabrielson، وHariharan Easwaran. حظيت الأبحاث بدعم من مؤسسة Dr. Miriam and Sheldon G. Adelson Medical Research Foundation، وThe Hodson Trust، وجائزة American Lung Association لاكتشاف سرطان الرئة، وجائزة Evelyn Grollman Glick Scholar Award، وجائزة Johns Hopkins University Discovery Award، وTEDCO، والمعهد الوطني لعلوم الصحة البيئية، ومنحة NIH R01ES011858، ومنح NCI R01CA229240 وR01CA230995، ومنحة دعم مركز Sidney Kimmel الشامل للسرطان P30CA006973، ومعهد Van Andel للأبحاث من خلال فريق Van Andel Research Institute–Stand Up To Cancer Epigenetics Dream Team.