Descubren punto clave que determina el desarrollo de demencia en Alzheimer

Investigadores del VIB, KU Leuven, el Instituto de Investigación sobre Demencia del Reino Unido (UK-DRI) y Muna Therapeutics han identificado una transición biológica crucial que podría diferenciar a quienes progresan a demencia por Alzheimer de quienes mantienen su función cognitiva. Publicado en Nature Medicine, el estudio destaca cambios drásticos en la microglía, las células inmunitarias del cerebro, como un posible factor determinante y objetivo terapéutico.

El trabajo se centró no solo en las placas amiloides y ovillos de tau, características clásicas de la enfermedad, sino en la respuesta de las células cerebrales a estas anomalías. Analizaron tejido cerebral donado por adultos mayores con y sin deterioro cognitivo, además de centenarios cognitivamente sanos. Los resultados sugieren que la resiliencia depende más de la reacción cerebral a la patología que de la cantidad de esta presente.

“Ha sido un recorrido emocionante con muchos colaboradores. El estudio, basado completamente en material humano donado, aporta información sobre un mecanismo de resiliencia en la progresión del Alzheimer hacia la demencia”, señaló el profesor Bart De Strooper (VIB-KU Leuven Center for Neuroscience, KU Leuven), investigador principal y coautor sénior.

El papel de la microglía en la progresión del Alzheimer

El Alzheimer afecta a más de 55 millones de personas en el mundo y es la causa más común de demencia. Aunque la investigación tradicionalmente se ha centrado en amiloide y tau, hallazgos recientes indican que estos solo forman parte del cuadro completo. Muchas personas acumulan cantidades significativas de estas proteínas sin mostrar deterioro cognitivo, lo que ha impulsado el interés en los mecanismos de defensa cerebral.

La microglía, células inmunitarias especializadas que patrullan el cerebro para eliminar desechos y responder a daños, juega un papel complejo en esta enfermedad. Según el estudio, estas células pueden proteger o dañar el cerebro dependiendo de su estado funcional.

Identificación de un punto de inflexión biológico

Mediante técnicas de transcriptómica espacial y secuenciación de células individuales, que permiten examinar la actividad genética preservando la ubicación celular en el tejido cerebral, los científicos mapearon seis estados tisulares asociados a distintas fases del Alzheimer. Detectaron un punto de inflexión biológico importante.

Las fases iniciales se caracterizaron por acumulación de placas amiloides y una respuesta inflamatoria de la microglía. En etapas avanzadas, apareció la patología tau, neurodegeneración y un estado microglial diferente, en el que las células inmunitarias cambiaron su función hacia una presentación de antígenos, una actividad que comunica amenazas a otras células inmunes.

Los investigadores consideran que esta transición podría ser decisiva para determinar si la patología de Alzheimer progresa a demencia.

“Comprender mejor cómo el cerebro resiste la enfermedad abrirá nuevas vías para terapias que prevengan la neurodegeneración y la demencia”, indicó el profesor Mark Fiers (VIB-KU Leuven), también coautor sénior.

Variabilidad en la resiliencia cognitiva

Un hallazgo destacado fue que la resiliencia no surge de un único mecanismo. En octogenarios con acumulación de placas amiloides pero sin deterioro cognitivo, la microglía mostró un estado inflamatorio inicial pero no transitó al estado inmunológico avanzado vinculado a la progresión del Alzheimer.

En contraste, los centenarios activaron el estado microglial avanzado, aunque esta respuesta ocurrió mayormente independientemente de la acumulación de tau. Esto sugiere que la resiliencia no es solo evitar cambios patológicos, sino que el cerebro puede modificar su respuesta para preservar la función cognitiva.

Nuevas perspectivas para el tratamiento del Alzheimer

Estos resultados surgen en un momento en que el desarrollo de fármacos para Alzheimer está cambiando. Aunque recientes terapias han logrado eliminar placas amiloides, su impacto en la ralentización del deterioro cognitivo ha sido limitado. El estudio indica que dirigir la respuesta inmunitaria cerebral podría ser igualmente relevante.

En lugar de centrarse exclusivamente en eliminar placas, futuros tratamientos podrían buscar preservar la actividad beneficiosa de la microglía o impedir la transición celular asociada a la progresión de la enfermedad. Se destaca el papel de la vía TREM2, un gen relacionado con el riesgo de Alzheimer y la función microglial, como área prometedora para investigaciones futuras.

Además, el estudio señala una ventana terapéutica estrecha, donde intervenir antes de que las respuestas inflamatorias se vinculen estrechamente con la patología tau podría ofrecer mejores resultados para conservar la función cerebral.

“Estos hallazgos abren nuevas oportunidades para dirigir estados microgliales, especialmente vías como TREM2, y extender la resiliencia en lugar de enfocarse solo en la eliminación de placas. Estamos entusiasmados por continuar esta investigación y entender el papel causal de las transiciones microgliales para identificar nuevas estrategias terapéuticas que retrasen o prevengan la progresión de la enfermedad”, afirmó Niels Plath, director científico de Muna Therapeutics.