Découverte des différences génétiques entre les systèmes immunitaires masculins et féminins

Une recherche approfondie menée par le Garvan Institute of Medical Research et l'UNSW Sydney a mis en lumière des différences génétiques jusque-là méconnues entre les systèmes immunitaires masculins et féminins. Ces découvertes pourraient expliquer pourquoi les femmes sont nettement plus susceptibles que les hommes de développer des maladies auto-immunes telles que le lupus.

Les maladies auto-immunes résultent d'une attaque erronée du système immunitaire contre les tissus sains du corps. Bien que le lupus touche jusqu'à neuf femmes pour un homme, les raisons biologiques de cette disparité restaient jusqu’à présent obscures. L’étude a identifié plus de 1 000 interrupteurs génétiques dont le comportement varie selon le sexe, favorisant une activité inflammatoire accrue chez les femmes.

Analyse cellulaire à haute résolution des différences immunitaires

Jusqu’à récemment, les différences immunitaires entre hommes et femmes étaient principalement étudiées à partir de l’analyse globale du sang, qui masque les variations cellulaires individuelles. L’avènement des technologies de séquençage unicellulaire a permis d’examiner les cellules immunitaires une par une, offrant une précision inédite. Cette étude est la première à comparer les systèmes immunitaires des deux sexes à cette échelle.

Les chercheurs ont analysé plus de 1,25 million de cellules mononucléées périphériques, des cellules immunitaires circulant dans le sang, provenant d’environ 1 000 participants en bonne santé issus du projet australien OneK1K, qui étudie l’influence génétique sur le comportement des cellules immunitaires.

Les résultats ont révélé des différences nettes : les hommes présentaient un nombre plus important de monocytes, des cellules immunitaires de première ligne, avec une activité génétique axée sur l’entretien cellulaire et la production protéique. En revanche, les femmes affichaient une quantité plus élevée de lymphocytes B et de lymphocytes T régulateurs, avec une activité renforcée dans les voies inflammatoires.

Implications des voies inflammatoires sur le risque auto-immun

Un système immunitaire très réactif maintient un état d’alerte élevé, ce qui facilite une réponse rapide aux menaces mais augmente aussi le risque d’attaques erronées contre les tissus sains, déclenchant des maladies auto-immunes. L’étude a mis en évidence des variations génétiques spécifiques au sexe qui avaient échappé aux analyses précédentes basées sur des échantillons globaux.

Ces variations concernent des interrupteurs génétiques appelés loci de traits quantitatifs d’expression, qui régulent l’intensité d’activation de certains gènes. Contrairement aux idées reçues, la majorité de ces interrupteurs ne se situent pas sur les chromosomes sexuels X et Y, mais sur les autosomes, chromosomes non sexuels communs aux deux sexes. Plus de 1 000 de ces interrupteurs ont été identifiés.

Certains de ces contrôles génétiques ont été directement associés au risque de maladies auto-immunes, notamment des variants liés à une activité féminine accrue dans deux gènes impliqués dans le lupus érythémateux systémique, ce qui pourrait expliquer la fréquence plus élevée de cette maladie chez les femmes.

Vers des traitements personnalisés basés sur la génétique

Les chercheurs soulignent que la génétique n’est qu’un facteur parmi d’autres, tels que les hormones, influençant le risque de maladies auto-immunes. Néanmoins, ces différences génétiques héritées constituent une base importante qui détermine le fonctionnement du système immunitaire.

« C’est la première fois que nous démontrons que ces différences se manifestent au niveau du contrôle génétique, apportant une nouvelle compréhension de l’immunité humaine », déclare la Dr Sara Ballouz, coauteure principale. « La forte présence de gènes à activité féminine dans les voies inflammatoires offre une explication biologique supplémentaire à la propension accrue des femmes à développer des attaques auto-immunes. »

Ces résultats pourraient aussi éclairer les raisons pour lesquelles les traitements auto-immuns courants ne sont pas également efficaces chez tous les patients. Identifier ces voies génétiques distinctes renforce la nécessité de thérapies ciblées, plutôt que des médicaments immunosuppresseurs globaux.

Appel à une médecine de précision pour les maladies auto-immunes

« Nos découvertes renforcent l’idée que les maladies auto-immunes féminines et masculines ne sont pas identiques, et que leur prise en charge devrait être différenciée », affirme le Dr Seyhan Yazar, premier auteur de l’étude. « Aujourd’hui, la gestion clinique repose souvent sur une approche uniforme, ce qui montre l’urgence d’une approche plus inclusive. »

Le Professeur Joseph Powell, directeur du programme de génomique translationnelle du Garvan Institute, ajoute : « Pour exploiter pleinement le potentiel de la médecine personnalisée, il faut comprendre ces variables biologiques fondamentales. Les traitements doivent être adaptés non seulement à la maladie, mais aussi au fonctionnement génétique propre au système immunitaire de chaque patient. »

L’étude intitulée « The impact of sex on the immune system explored at the single-cell level » a été publiée le 7 mai 2026 dans The American Journal of Human Genetics.