Neuroblastome : cibler VPS34 pour démasquer les cellules cancéreuses

Le neuroblastome à haut risque demeure l'une des formes de tumeurs solides les plus agressives touchant les enfants. Bien que l'immunothérapie ciblée ait amélioré la survie, les cellules cancéreuses parviennent souvent à échapper au système immunitaire, entraînant des rechutes ou une résistance aux traitements. Une équipe du Collège de médecine de Penn State a identifié une nouvelle stratégie consistant à lever ce camouflage pour accroître l'efficacité des soins.

Publiés dans la revue Autophagy, les travaux révèlent que l'inhibition d'une seule protéine, PIK3C3/VPS34, élève les niveaux de GD2 à la surface des tumeurs. Cette molécule cible est essentielle pour les anticorps monoclonaux, qui marquent les cellules cancéreuses pour destruction par le système immunitaire du patient. En augmentant la densité de GD2, les chercheurs ont rendu les tumeurs plus visibles et plus sensibles à l'immunothérapie anti-GD2, tout en créant un environnement moins favorable à leur croissance.

Rôle clé de VPS34

Hong-Gang Wang, auteur principal et professeur de pédiatrie, explique que VPS34 joue un rôle déterminant dans la survie des tumeurs et leur réponse aux traitements. Il suggère une voie potentielle pour booster l'efficacité des anticorps comme le dinutuximab et le naxitamab via un médicament ciblant cette enzyme, bien que des recherches supplémentaires soient nécessaires. L'inhibition de VPS34 améliore non seulement l'action de l'immunothérapie, mais rend aussi indépendamment les cellules tumorales plus détectables.

Les cellules présentant davantage de GD2, une molécule lipidique dotée d'une chaîne glucidique, offrent plus de points d'ancrage aux anticorps. Découverte initialement chez la levure pour son rôle dans le transport des protéines, VPS34 est surtout connue pour l'autophagie, processus permettant aux cellules de recycler leurs nutriments sous stress. Les hypothèses de l'équipe reposaient sur ce lien entre autophagie, survie tumorale et réponse immunitaire.

Mécanismes inattendus

Jiawen Zhang, doctorante en sciences biomédicales, précise que le blocage de l'autophagie inhibait la croissance tumorale, avec une efficacité supérieure en présence d'un système immunitaire fonctionnel. Dans cette étude, l'inhibition de VPS34 a surpris les chercheurs par ses mécanismes. Même dans des expériences cellulaires où les cellules disposent d'oxygène suffisant et dépendent peu de l'autophagie, le blocage de VPS34 entraînait leur mort, indépendamment de toute immunothérapie.

La cytométrie en flux a confirmé une augmentation disproportionnée du GD2 à la surface cellulaire plutôt qu'en interne. Le contrôle expérimental impliquant le blocage d'ATG14, partenaire de VPS34 pour l'autophagie sans affecter sa fonction de trafic endolysosomal, a réduit drastiquement cet effet. Cela souligne l'importance cruciale du rôle initial de VPS34 dans le tri et le routage des matériaux vers la membrane cellulaire.

Synergie thérapeutique

Chez les modèles murins, les tumeurs se développaient mal lorsque les gènes liés à l'autophagie étaient ciblés. La combinaison de l'inhibition de VPS34 avec des anticorps monoclonaux s'est avérée plus efficace que chaque traitement isolé. Les cellules « plus brillantes » en GD2 devenaient des cibles faciles pour les anticorps et les cellules tueuses naturelles (NK). Ces dernières libèrent ensuite de la perforine et des granzymes, déclenchant la mort cellulaire.

Les résultats montrent une suppression significative de la croissance tumorale et une amélioration de la survie chez les souris. Hong-Gang Wang note que si des niveaux élevés de GD2 existent aussi dans le mélanome et l'ostéosarcome, l'immunothérapie anti-GD2 n'est actuellement approuvée que pour le neuroblastome. Cette approche pourrait potentiellement être testée sur d'autres types de tumeurs exprimant fortement GD2.

Les inhibiteurs de VPS34 restent principalement limités aux études précliniques, les effets hors cible compliquant les essais sur des sujets vivants. Wang espère que ces travaux encourageront la communauté scientifique à considérer VPS34 comme une cible importante et à accélérer le développement de médicaments cliniques pour compléter l'immunothérapie existante.