Un mécanisme immunitaire clé pour l'immunothérapie

Le cancer colorectal constitue désormais la première cause de décès par cancer chez les personnes de moins de 50 ans. Les formes les plus courantes de cette pathologie résistent généralement aux traitements conventionnels, qu'il s'agisse de chimiothérapie ou des médicaments d'immunothérapie plus récents.

Une étude menée au Cold Spring Harbor Laboratory (CSHL) et publiée dans Nature Immunology offre une perspective nouvelle pour les patients atteints de ce type de cancer, ainsi que pour ceux souffrant d'autres maladies actuellement sans traitement efficace. Les résultats indiquent qu'un facteur de transcription habituellement associé à la croissance tumorale peut être converti en un allié puissant au sein du système immunitaire.

La fitness cellulaire comme déterminant clé

Dans la lutte contre la maladie, les médecins considèrent depuis longtemps la condition physique comme un facteur majeur influençant l'issue clinique. Pour Semir Beyaz, professeur assistant au CSHL, la notion de « fitness » dépasse la simple apparence corporelle. Il a formulé l'hypothèse que les déterminants de la forme physique des cellules cancéreuses et de nos propres cellules immunitaires ne diffèrent pas fondamentalement. Selon lui, ces deux types cellulaires évoluent selon les mêmes règles chimiques et physiques, ce qui explique pourquoi ils adoptent des trajectoires similaires.

Le récepteur activé par proliférateurs de peroxysomes delta (PPARD) joue un rôle central dans l'orchestration de la combustion des graisses au sein des cellules humaines. L'équipe de Beyaz a d'abord examiné ce facteur de transcription via un modèle murin de cancer colorectal. Ils ont observé que si les cellules cancéreuses possèdent leur propre PPARD, l'activation de ce récepteur du côté immunitaire transforme un environnement tumoral pro-cancéreux en une zone anti-cancéreuse.

Tout repose sur la santé métabolique des cellules. Ce que les cellules consomment définit leur identité fonctionnelle. Lorsque les cellules immunitaires brûlent davantage de lipides, elles acquièrent une meilleure capacité à combattre le cancer, précise Semir Beyaz.

Efficacité démontrée sur les organoïdes et modèles animaux

La question restait de savoir si ces cellules immunitaires « affûtées » pouvaient éliminer les cellules malades dans le cadre d'un cancer colorectal humain. Pour y répondre, le laboratoire a activé le PPARD dans des cellules immunitaires synthétiques appelées CAR T cells. Ces cellules modifiées ont ensuite été testées sur des organoïdes, des tumeurs miniatures développées à partir d'échantillons tissulaires de patients. Des essais complémentaires ont également été réalisés sur des cellules cancéreuses humaines cultivées in vitro et implantées chez des souris.

Dans chaque scénario expérimental, l'équipe de Beyaz a constaté que les CAR T cells avec PPARD activé ralentissaient ou stoppaient la croissance tumorale. Il est notable que les CAR T cells sont déjà employées dans certaines immunothérapies contre le cancer.

L'attention initiale portée sur le cancer colorectal découle du nombre élevé de jeunes victimes annuelles. Toutefois, les chercheurs ont validé leurs résultats sur d'autres types de tumeurs, incluant le cancer du sein, le cancer de l'ovaire et le mélanome. Semir Beyaz estime que ces découvertes ne représentent que la partie émergée de l'iceberg pour améliorer l'efficacité de l'immunothérapie anticancéreuse.

Potentiel thérapeutique élargi

Selon Beyaz, l'amélioration de la fitness des cellules immunitaires pourrait aussi bénéficier aux pathologies où le système immunitaire échoue à éliminer les cellules malades. Son laboratoire applique actuellement cette approche à l'endométriose, une maladie inflammatoire chronique touchant une femme sur dix, pour laquelle il n'existe pas de traitement efficace comparable au manque de solutions pour le cancer colorectal.

Beyaz compare le PPARD à la Force dans Star Wars. Il peut promouvoir la maladie, à l'image de Dark Vador servant l'Empereur, ou au contraire, comme Anakin Skywalker, se tourner vers la lumière et détruire la maladie. « C'est le combat classique entre le bien et le mal », déclare-t-il. « Comment le bien peut-il ultimately prévaloir ? L'activation du PPARD dans les cellules immunitaires pourrait être la solution. »

Référence journal : Bunk, P., et al. (2026). Compartment-specific PPARδ activity controls the outcome of cancer–immune cell competition and immunotherapy efficacy. Nature Immunology. DOI: 10.1038/s41590-026-02685-2.