Une découverte majeure sur l'arrêt naturel de l'inflammation

Le corps humain mène en permanence des combats microscopiques, où l'inflammation joue un rôle central. Si le déclenchement de cette réaction est bien connu, la manière dont elle s'interrompt reste moins comprise. Des chercheurs de l'University College London (UCL) ont mis au jour un mécanisme naturel agissant comme un « interrupteur » pour stopper l'inflammation.

Publié dans Nature Communications, leur étude révèle l'existence d'une famille de lipides endogènes, les époxy-oxylipines, capables de calmer le système immunitaire avant que l'inflammation ne devienne incontrôlable. Ces molécules inhibent la prolifération de cellules immunitaires inflammatoires associées aux maladies chroniques et aux lésions tissulaires.

Le double visage de l'inflammation

L'inflammation est une réponse essentielle à court terme, permettant de combattre infections et blessures. Toutefois, lorsqu'elle persiste sur plusieurs mois ou années, elle devient un facteur majeur de pathologies répandues telles que le diabète, les maladies cardiovasculaires, les troubles auto-immuns et les affections neurodégénératives comme Alzheimer.

Les chercheurs se sont intéressés à une voie biologique peu explorée impliquant les enzymes cytochromes P450, qui transforment les acides gras en époxy-oxylipines. Des études antérieures sur des modèles animaux suggéraient que ces composés pouvaient atténuer douleur et inflammation, mais leur rôle précis chez l'humain restait à définir.

Une expérimentation contrôlée sur des volontaires sains

Pour étudier ce mécanisme, les scientifiques ont induit une inflammation temporaire en injectant dans l'avant-bras de volontaires sains des bactéries E. coli inactivées par UV, provoquant rougeur, gonflement, chaleur et douleur similaires à une infection ou une blessure.

Les participants ont ensuite reçu un médicament, le GSK2256294, qui bloque l'enzyme hydrolase époxyde soluble (sEH), responsable de la dégradation rapide des époxy-oxylipines. Ce blocage a permis d'augmenter les niveaux de ces molécules naturellement produites.

L'étude a testé deux modalités : administration du médicament avant le début de l'inflammation et après l'apparition des symptômes, reproduisant ainsi un contexte thérapeutique réel.

Un effet ciblé sur la réponse immunitaire

Dans les deux cas, le traitement a significativement élevé les concentrations d'époxy-oxylipines, notamment la molécule 12,13-EpOME. Il a aussi accéléré la résolution de la douleur et réduit drastiquement le nombre de monocytes intermédiaires, des cellules immunitaires impliquées dans les maladies inflammatoires chroniques.

Curieusement, le médicament n'a pas diminué de façon marquée les signes visibles d'inflammation tels que rougeur ou gonflement. Contrairement à de nombreux anti-inflammatoires qui suppriment largement le système immunitaire et exposent à des risques infectieux, ce mécanisme semble limiter spécifiquement l'escalade nuisible sans compromettre les défenses normales.

« Nos résultats dévoilent une voie naturelle qui restreint l'expansion des cellules immunitaires délétères et favorise un apaisement plus rapide de l'inflammation », explique la Dr Olivia Bracken, première auteure et chercheuse au département de gériatrie, rhumatologie et médecine régénérative de l'UCL.

« Cibler ce mécanisme pourrait permettre de développer des traitements plus sûrs, rétablissant l'équilibre immunitaire sans supprimer l'immunité globale. »

Le rôle complexe des monocytes intermédiaires

Les chercheurs ont montré que 12,13-EpOME agit en perturbant la voie de signalisation cellulaire p38 MAPK, qui favorise la transformation des monocytes en états plus inflammatoires. En bloquant cette voie, les niveaux de monocytes inflammatoires ont chuté de manière significative.

Une découverte inattendue concerne la fonction même de ces monocytes intermédiaires. Bien qu'ils soient souvent considérés comme nuisibles, car élevés dans des maladies telles que polyarthrite rhumatoïde, lupus, obésité, VIH, maladie de Basedow et tuberculose, ils semblent aussi jouer un rôle bénéfique à court terme en soutenant certains lymphocytes T impliqués dans la réparation et la régulation immunitaire. Leur persistance prolongée pourrait toutefois contribuer aux dommages tissulaires chroniques.

Cette dualité pourrait expliquer la difficulté à traiter l'inflammation chronique.

« C'est la première étude à cartographier l'activité des époxy-oxylipines chez l'humain en situation inflammatoire », souligne le professeur Derek Gilroy, auteur correspondant et membre de la division de médecine de l'UCL. « En augmentant ces lipides protecteurs, nous pourrions concevoir des traitements plus sûrs pour les maladies liées à l'inflammation chronique. »

Les chercheurs envisagent que ces découvertes ouvrent la voie à de nouvelles thérapies contre la polyarthrite rhumatoïde et les maladies cardiovasculaires. Le GSK2256294 ayant déjà été testé chez l'humain avec une bonne tolérance, les essais cliniques futurs pourraient progresser plus rapidement que pour un médicament entièrement nouveau.

L'étude, financée par Arthritis UK, a réuni des chercheurs de l'UCL, du King’s College London, de l’Université d’Oxford, de la Queen Mary University of London et du National Institute of Environmental Health Sciences aux États-Unis.