La protéine p53 renforce les thérapies cellulaires contre le cancer

L’ingénierie des cellules immunitaires d’un patient pour qu’elles reconnaissent les tumeurs ne garantit pas leur persistance dans la lutte contre le cancer. Une exposition répétée aux cellules cancéreuses affaiblit progressivement la capacité des lymphocytes T à se multiplier et à attaquer, un phénomène appelé épuisement. De plus, le processus de préparation en laboratoire peut accélérer leur maturation, réduisant ainsi leurs chances de survie et d’efficacité à long terme.

Ces limites affectent les thérapies par cellules T modifiées, notamment celles utilisant des récepteurs antigéniques chimériques (CAR) ou des récepteurs de cellules T (TCR). Ces traitements consistent à prélever les cellules immunitaires du patient, à les modifier génétiquement en laboratoire pour cibler le cancer, puis à les réinfuser. Bien qu’ils aient transformé la prise en charge de certains cancers hématologiques, ils sont désormais étudiés pour les tumeurs solides.

Activation de p53 et efficacité anti-mélanome

Des chercheurs du centre Jonsson Comprehensive Cancer Center de UCLA Health ont identifié une piste pour optimiser ces cellules lors de leur préparation. Leur étude, publiée dans Frontiers in Immunology, révèle que l’activation temporaire de la protéine p53 aide les lymphocytes T humains à développer des caractéristiques associées à des réponses immunitaires durables et à une meilleure destruction des cellules de mélanome en laboratoire.

Surnommée « gardienne du génome », p53 est principalement connue pour empêcher la transformation cancéreuse des cellules endommagées. Si ce rôle protecteur est bien documenté, son implication dans la régulation des lymphocytes T humains reste moins comprise. L’équipe a traité des lymphocytes T avec du navtemadlin, un médicament expérimental qui augmente l’activité de p53 en bloquant MDM2, une protéine qui maintient normalement les niveaux de p53 sous contrôle.

Pour évaluer la performance destructrice, les scientifiques ont génétiquement modifié les lymphocytes T afin qu’ils reconnaissent une protéine présente sur certaines cellules de mélanome. Ils ont ensuite suivi les cellules pendant près de sept jours grâce à un équipement d’imagerie spécialisé. Les résultats montrent que les cellules préparées avec le navtemadlin étaient significativement plus efficaces pour tuer les cellules cancéreuses que celles non traitées.

Cet avantage devenait visible après environ 40 heures et persistait tout au long de l’expérience. Les cellules traitées démontraient également une activité accrue sans nécessiter d’interleukine-2 supplémentaire, une protéine habituellement utilisée pour soutenir la croissance et la survie des lymphocytes T.

Amélioration de l'énergie et réduction de l'épuisement

« Il s’agit de l’une des premières études à lier p53, l’une des protéines les plus étudiées en biologie, à l’épuisement des lymphocytes T chez l’homme », a déclaré Joseph Crompton, MD, PhD, professeur assistant de chirurgie à la David Geffen School of Medicine de UCLA et auteur principal de l’étude. « Alors que p53 est depuis longtemps reconnue pour son rôle dans la prévention du cancer, nos résultats suggèrent qu’elle pourrait aussi jouer un rôle important en aidant les cellules immunitaires à maintenir leur capacité à le combattre. Cela ouvre une nouvelle voie pour développer des immunothérapies anticancéreuses plus efficaces. »

Les cellules traitées disposaient de réserves énergétiques plus importantes et produisaient davantage d’interféron-gamma et de granzyme B, deux protéines essentielles pour coordonner l’attaque immunitaire et détruire les cellules cancéreuses. Elles avaient également tendance à se différencier en lymphocytes T mémoire centraux, connus pour leur capacité supérieure à survivre et à se multiplier lors d’une nouvelle rencontre avec leur cible.

Cette évolution, accompagnée de signes moléculaires d’épuisement moins fréquents, indique un potentiel de réponse immunitaire durable. Toutefois, ces conclusions reposent sur des expériences menées sur des cellules humaines en laboratoire, et non sur des résultats cliniques chez des patients. La dose joue un rôle crucial : à faible concentration, le navtemadlin favorisait le développement de cellules mémoire saines sans réduire substantiellement le nombre total de cellules viables. À des concentrations plus élevées, il entraînait une mortalité cellulaire accrue, soulignant la nécessité d’un contrôle précis de l’activation de p53.

L’intégration d’un tel médicament lors de la préparation des cellules pourrait s’adapter aux processus de fabrication existants. Cette approche offrirait un moyen d’améliorer les thérapies par cellules T modifiées sans avoir à développer un traitement entièrement nouveau ni à introduire des modifications génétiques supplémentaires.