Une molécule expérimentale restaure la défense immunitaire cérébrale contre Alzheimer

Des chercheurs ont mis au point une molécule expérimentale capable de réactiver les cellules immunitaires du cerveau pour lutter contre la maladie d’Alzheimer, diminuant ainsi les plaques toxiques et améliorant la mémoire lors d’études animales.

Cette molécule, nommée OLE, semble restaurer une partie des défenses naturelles du cerveau face à la maladie d’Alzheimer en aidant les microglies, des cellules immunitaires spécialisées, à contenir à nouveau les dépôts de protéines toxiques liés à cette pathologie. Les résultats, publiés dans la revue Cell Death and Disease, montrent que OLE réduit les plaques de bêta-amyloïde et améliore les capacités mnésiques dans des modèles animaux.

Cette recherche a été dirigée par José Vicente Sánchez Mut de l’Institut des Neurosciences (IN), un centre conjoint du Conseil Supérieur de la Recherche Scientifique espagnol (CSIC) et de l’Université Miguel Hernández d’Elche (UMH), en collaboration avec Johannes Gräff de l’École Polytechnique Fédérale de Lausanne (EPFL).

La maladie d’Alzheimer se caractérise notamment par l’accumulation de plaques de bêta-amyloïde dans le cerveau. Normalement, les microglies contribuent à éliminer ces dépôts toxiques. Cependant, au fil de la progression de la maladie, ces cellules perdent leur efficacité, ce qui permet aux plaques de s’accumuler et de nuire aux neurones environnants.

Les chercheurs ont découvert que OLE, une molécule dérivée du gène PM20D1, favorise le retour des microglies à un état plus protecteur. Plutôt que de devenir dysfonctionnelles, les microglies traitées avec OLE se dirigent vers les plaques de bêta-amyloïde et les encerclent, formant une barrière protectrice qui limite le contact des plaques avec les neurones. Ce mécanisme réduit la taille des plaques et leurs effets délétères sur le tissu cérébral.

« L’une des découvertes majeures est l’identification d’une molécule capable de restaurer la fonction protectrice des microglies », explique José Vicente Sánchez Mut. « Dans la maladie d’Alzheimer, ces cellules deviennent progressivement déficientes. Nos résultats suggèrent que ce processus est réversible, ouvrant de nouvelles pistes thérapeutiques et de recherche pour contrer la maladie », ajoute le chercheur, responsable du laboratoire Functional Epi-Genomics of Aging and Alzheimer’s Disease à l’IN CSIC-UMH.

Pour évaluer l’efficacité de OLE, l’équipe a mené plusieurs expérimentations. Les premiers tests ont utilisé des vers génétiquement modifiés (C. elegans) produisant de la bêta-amyloïde, ce qui permet d’étudier rapidement les effets toxiques de cette protéine. Les vers traités avec OLE ont accumulé moins d’agrégats protéiques et ont montré une meilleure mobilité, indiquant une réduction des dommages liés à la maladie.

Les chercheurs ont également administré OLE à des souris modèles de la maladie d’Alzheimer pendant trois mois. Après ce traitement, ces souris ont obtenu de meilleurs résultats aux tests de mémoire et présentaient une diminution du nombre de plaques de bêta-amyloïde dans leur cerveau.

Pour comprendre le mode d’action de OLE, les scientifiques ont analysé l’activité de milliers de cellules cérébrales individuelles. Cette analyse a révélé que les microglies étaient les cellules les plus fortement affectées par le traitement. Après administration de OLE, ces cellules immunitaires ont activé des voies impliquées dans l’élimination de la bêta-amyloïde et ont retrouvé leur capacité à migrer vers les plaques pour les entourer.

« L’analyse unicellulaire nous a permis d’identifier que les microglies répondaient le plus intensément au traitement », précise Victoria Pozzi, première auteure de l’étude. « Nous avons observé que la molécule favorisait leur déplacement vers les plaques de bêta-amyloïde et leur capacité à mieux contenir les dommages associés à la maladie », ajoute-t-elle.

Des expériences complémentaires en laboratoire ont confirmé ces observations. En culture cellulaire, les microglies traitées avec OLE se sont montrées plus efficaces pour se diriger vers les dépôts de bêta-amyloïde et faciliter leur élimination. Dans des cultures de neurones soumis à un stress similaire à celui observé dans Alzheimer, le traitement a également augmenté la survie neuronale, suggérant que la molécule pourrait protéger directement les cellules nerveuses.

Les auteurs soulignent que ces résultats mettent en lumière le potentiel de OLE comme base pour de futurs traitements contre la maladie d’Alzheimer. Cette recherche est protégée par deux brevets européens, dont un détenu par le CSIC, témoignant de sa valeur thérapeutique et translationnelle possible.

Référence : « The PM20D1-OLE pathway induces microglia rewiring to ameliorate Alzheimer disease » par Victoria Pozzi-Ruiz et al., 27 avril 2026, Cell Death & Disease. DOI : 10.1038/s41419-026-08791-1

Cette étude a bénéficié du soutien de Dementia Research Switzerland – Synapsis Foundation (Suisse), du Pasqual Maragall Researchers Programme (PMRP) de la Pasqual Maragall Foundation, du ministère espagnol de la Science, de l’Innovation et des Universités, du programme Centres d’Excellence Severo Ochoa de l’Agence d’État de la Recherche (AEI), du programme Prometeo de la Generalitat Valenciana, du Fonds européen de développement régional (FEDER), de la plateforme thématique interdisciplinaire PTI+ NEURO-AGING du CSIC, du Fonds national suisse de la recherche scientifique, de l’École Polytechnique Fédérale de Lausanne (EPFL), du Conseil européen de la recherche (ERC), de la National Research Foundation of Korea (NRF) et du Fonds social européen (ESF+).