Des familles étudiées révèlent un gène rare lié à une santé prolongée

En analysant des familles comptant plusieurs membres ayant vécu longtemps, des chercheurs ont découvert une piste génétique rare qui pourrait expliquer pourquoi certaines personnes conservent une bonne santé et vivent plus longtemps que d’autres.

Les scientifiques progressent dans la compréhension des raisons pour lesquelles certains individus restent en bonne santé jusqu’à un âge avancé, tandis que d’autres développent des maladies chroniques plus tôt. Une récente étude met en lumière l’intérêt d’examiner des familles où l’on trouve plusieurs membres très âgés, plutôt que d’étudier des individus isolés, afin de repérer des mutations génétiques rares susceptibles d’allonger la période de vie sans maladie ni déclin cognitif, appelée « healthspan ».

Bien que l’espérance de vie ait considérablement augmenté au cours des deux derniers siècles, ces années supplémentaires ne s’accompagnent pas toujours d’une meilleure santé. Les chercheurs espèrent qu’identifier les facteurs génétiques associés au vieillissement en bonne santé permettra de développer des moyens d’améliorer la santé sur le long terme pour un plus grand nombre de personnes.

Ces résultats ont été présentés lors de la conférence annuelle de la Société européenne de génétique humaine à Göteborg.

Étudier les familles avec une longévité exceptionnelle sur plusieurs générations offre une meilleure opportunité d’isoler les facteurs génétiques hérités, car il est difficile de dissocier les effets de la génétique de ceux du mode de vie, du revenu, de l’éducation ou d’autres influences environnementales quand on analyse des individus isolés. Certaines personnes issues de familles à durée de vie moyenne peuvent vivre très longtemps, tandis que d’autres de familles réputées pour leur longévité ne le font pas.

Pasquale Putter, doctorant en dernière année au sein de l’équipe de la professeure Eline Slagboom au Leiden University Medical Center aux Pays-Bas, a présenté les résultats d’une étude intergénérationnelle sur le vieillissement. Il a rappelé que des recherches antérieures avaient montré que les adultes d’âge moyen dont les parents avaient une longévité élevée développaient des maladies cardiométaboliques en moyenne 13 ans plus tard que leurs partenaires dont les parents avaient une espérance de vie plus courte.

« Cela montre clairement que leur plus longue période de vie en bonne santé se transmet aux générations suivantes », a-t-il expliqué.

Pour identifier des indices génétiques, l’équipe a analysé les génomes de 212 groupes de frères et sœurs issus de familles longévives, participant à l’étude Leiden Longevity Study.

Les chercheurs ont concentré leur recherche sur quatre régions spécifiques du génome où les gènes liés à la longévité étaient les plus susceptibles de se trouver.

« Cela nous a permis de limiter notre analyse à environ 350 gènes au lieu d’environ 20 000 », a précisé M. Putter.

Une analyse approfondie a révélé 12 variantes génétiques rares modifiant des protéines dans ces régions, qui pourraient contribuer à une vie plus longue et en meilleure santé.

Parmi les découvertes les plus intéressantes figure le gène CGAS (cyclic GMP-AMP synthase), déjà associé au vieillissement dans des études antérieures.

Une variante récemment identifiée a été détectée dans deux familles longévives. Ce gène joue un rôle dans le déclenchement de la réponse inflammatoire lorsque de l’ADN se trouve à un endroit inhabituel à l’intérieur d’une cellule, par exemple lors d’une infection virale ou après une lésion cellulaire.

« Il est probable que les membres de ces familles ne possédaient qu’une seule copie active du gène CGAS au lieu de deux, ce qui aurait réduit la réponse inflammatoire dans leur organisme, tout en restant suffisante pour éliminer les infections et réparer les dommages, contribuant ainsi aux mécanismes protecteurs favorisant une santé prolongée et une meilleure survie », a expliqué M. Putter.

Il a ajouté : « Nous espérons que cette approche familiale nous aidera à distinguer les facteurs environnementaux des facteurs véritablement génétiques, notamment ceux impliquant des mutations rares. Nous avons été surpris par l’importance de l’effet de la mutation CGAS dans les expériences in vitro réalisées jusqu’à présent. »

Les chercheurs soulignent que ces résultats restent préliminaires et que les effets du gène CGAS dépendent fortement du contexte.

Une inhibition totale de la voie CGAS pourrait rendre l’organisme plus vulnérable aux infections et au cancer, tandis qu’une activation excessive pourrait provoquer une inflammation chronique et des lésions tissulaires. Ce fragile équilibre nécessite donc des investigations supplémentaires avant toute application médicale.

L’équipe prépare désormais des expériences in vivo au Max Planck Institute for the Biology of Ageing à Cologne, en Allemagne. Ils introduiront la mutation CGAS chez des killifish pour vérifier si les modifications observées en laboratoire se manifestent également chez un organisme vivant.

« Les killifish sont les vertébrés ayant la plus courte durée de vie naturelle, entre trois et neuf mois. Ce modèle nous permettra de déterminer si la mutation augmente la longévité par rapport à des groupes témoins, ainsi que d’étudier ses effets sur la santé des tissus », a précisé M. Putter.

« Nous avons aussi l’intention de poursuivre nos recherches en étudiant d’autres variantes génétiques candidates à la longévité identifiées dans l’étude Leiden Longevity Study, en collaboration avec d’autres équipes », a-t-il ajouté.

Le professeur Alexandre Reymond, président de la conférence et non impliqué dans l’étude, a souligné que ces travaux pourraient avoir des répercussions importantes sur la recherche sur le vieillissement.

« Ces découvertes permettent à notre communauté de se concentrer sur les facteurs liés à la longévité et, plus important encore, elles indiquent peut-être des éléments clés pour prolonger la période de vie en bonne santé de tous », a-t-il déclaré.