La fumée de cigarette reprogramme les cellules souches pulmonaires

L'exposition chronique à la fumée de cigarette pourrait reprogrammer différentes populations de cellules souches pulmonaires, rendant ces dernières vulnérables à des altérations génétiques spécifiques. Ce mécanisme semble déterminer in fine le type de cancer du poumon qui se développe chez le patient.

Des chercheurs du Sidney Kimmel Comprehensive Cancer Center de Johns Hopkins ont suivi ces changements durant six mois en utilisant des organoïdes pulmonaires cultivés en laboratoire. Ils ont exposé ces modèles aux condensats de fumée de cigarette, un mélange de produits chimiques et de particules présents dans la fumée. Les résultats montrent que cette exposition chronique modifie la programmation épigénétique régulant l'activité génique ainsi que les gènes exprimés par les cellules souches, créant des états précancéreux distincts.

Mécanismes de transformation cellulaire

Lorsque les scientifiques ont ensuite introduit deux altérations génétiques couramment associées au cancer lié au tabac, KRAS et TP53, les populations de cellules souches modifiées ont réagi différemment. Les mutations KRAS ont principalement conduit à des adénocarcinomes pulmonaires issus de cellules dérivées de cellules souches bronchiolo-alvéolaires. À l'inverse, la perte du gène suppresseur de tumeur TP53 a produit des carcinomes épidermoïdes provenant de cellules souches basales.

Ces travaux, publiés le 5 octobre dans les Proceedings of the National Academy of Sciences, éclairent la manière dont l'exposition environnementale, les modifications épigénétiques et les mutations génétiques interagissent lors des premières étapes du cancer du poumon non à petites cellules (CPNPC), la forme la plus fréquente de la maladie. Michelle Vaz, docteure en oncologie et auteure principale de l'étude, explique avoir cherché à modéliser le cancer dès ses débuts grâce à ces organoïdes riches en cellules souches.

Il est établi depuis longtemps que les mutations de gènes comme KRAS et TP53 peuvent provoquer un CPNPC. Cependant, ces mêmes mutations sont parfois présentes dans des tissus normaux ou précancéreux, ce qui suggère qu'elles ne suffisent pas à elles seules à initier le processus cancéreux. La fumée de cigarette engendre également une inflammation chronique ainsi que des changements épigénétiques et génétiques, poussant les chercheurs à explorer leur rôle combiné dans la transformation des cellules pulmonaires normales.

Rôle clé de l'exposition prolongée

Les équipes ont créé des organoïdes pulmonaires, de minuscules modèles tridimensionnels contenant plusieurs types de cellules pulmonaires, à partir de tissu pulmonaire normal de souris, puis les ont exposés aux condensats de fumée pendant jusqu'à six mois. Des confirmations clés ont été obtenues avec des organoïdes issus de tissu pulmonaire humain normal. Au fil du temps, l'exposition a perturbé l'équilibre et le comportement cellulaire, les cellules acquérant progressivement des caractéristiques associées à un état tumoral permissif.

Les analyses ont révélé des changements progressifs dans la méthylation de l'ADN et l'accessibilité de la chromatine, deux mécanismes régulant l'activation génique. Parmi les modifications notables figurent la suppression des voies de signalisation inflammatoire et immunitaire, ainsi que des gènes impliqués dans la mort cellulaire programmée. Le gène ZBP1, régulateur majeur de la mort cellulaire inflammatoire, a été particulièrement affecté.

Pour tester si l'exposition rendait les organoïdes plus sensibles aux mutations cancérogènes, les chercheurs ont introduit soit un KRAS mutant, soit une invalidation de TP53, dans des organoïdes ayant subi ou non six mois d'exposition, avant de les implanter chez des souris. Seuls les organoïdes exposés à la fumée et porteurs d'une altération génétique ont formé des tumeurs. L'exposition seule n'a pas produit de tumeurs, tout comme l'introduction des mutations dans des organoïdes témoins non exposés.

Distinction entre sous-types de cancer

Le silence du gène ZBP1 et des signaux d'interféron associés était particulièrement prononcé dans les tumeurs mutées pour KRAS, suggérant que la réduction de ces défenses naturelles contre la mort cellulaire aide les cellules cancéreuses pilotées par KRAS à survivre. L'analyse de données humaines sur l'adénocarcinome pulmonaire a confirmé une expression significativement plus faible de ZBP1 et des gènes de la voie interféron dans les tumeurs mutées pour KRAS par rapport à celles mutées pour TP53.

« Cela nous indique que l'événement génétique seul n'est pas suffisant », déclare Vaz. Elle souligne, avec Stephen Baylin, co-auteur principal et professeur de recherche sur le cancer, que les cellules doivent d'abord subir des changements dus à l'exposition chronique à la fumée, ce qui les rend ensuite vulnérables à la transformation par ces mutations. Plus frappant encore, les changements génétiques ont produit deux formes distinctes de CPNPC : les organoïdes exposés avec KRAS mutant ont développé des cancers peu différenciés aux caractéristiques d'adénocarcinome, tandis que ceux privés de TP53 ont évolué vers des cancers épidermoïdes.

Le séquençage de l'ARN monocellulaire a permis de retracer l'origine de ces tumeurs vers des populations distinctes de cellules souches. Les adénocarcinomes pilotés par KRAS semblaient provenir d'un état cellulaire altéré dérivé de cellules souches bronchiolo-alvéolaires, situées à la jonction des voies respiratoires et des alvéoles. Les carcinomes épidermoïdes déficients en TP53 étaient liés à un état altéré issu de cellules souches basales, responsables du maintien et de la réparation de la muqueuse des voies respiratoires.

« Il est très intéressant de constater que lorsque nous avons introduit KRAS ou la perte de TP53, chacun semblait sélectionner un type particulier d'état de cellule souche », note Vaz. « Nous n'avons pas ingénieré l'événement génétique dans un type cellulaire spécifique. C'est ce que les mutations ont sélectionné. » Ces découvertes suggèrent que le type de cancer final dépend à la fois de la mutation génétique et de l'état moléculaire de la cellule hôte. L'exposition chronique remodelerait ces états cellulaires via des changements inflammatoires, épigénétiques et d'expression génique, créant des environnements propices à certaines mutations.

Les chercheurs indiquent que les états de cellules souches altérés identifiés pourraient servir de marqueurs moléculaires pour reconnaître l'évolution précoce des différents sous-types de CPNPC. Bien qu'une validation expérimentale supplémentaire soit nécessaire, ces marqueurs pourraient orienter vers des stratégies d'identification des personnes à risque accru et de prévention. Les résultats soulèvent également la question de savoir si certaines voies altérées par la fumée pourraient être ciblées thérapeutiquement. Vaz envisage d'explorer les voies de mort cellulaire pour voir si elles peuvent être ciblées spécifiquement dans le contexte KRAS versus TP53, potentiellement en combinaison avec des thérapies épigénétiques ou immunothérapies pour améliorer la réponse des tumeurs actuellement résistantes.

L'étude a impliqué Na Wang, Raksha Padaki, Sara-Jayne Thursby, Ray-Whay Chiu Yen, Leslie Cope, Malcolm Brock, Edward Gabrielson et Hariharan Easwaran. La recherche a bénéficié du soutien de la Dr. Miriam and Sheldon G. Adelson Medical Research Foundation, The Hodson Trust, une bourse Lung Cancer Discovery Award de l'American Lung Association, l'Evelyn Grollman Glick Scholar Award, un Discovery Award de l'Université Johns Hopkins, TEDCO, le National Institute of Environmental Health Sciences, des subventions NIH R01ES011858, NCI R01CA229240 et R01CA230995, la subvention de soutien P30CA006973 du Sidney Kimmel Comprehensive Cancer Center, et le Van Andel Research Institute via l'Epigenetics Dream Team Stand Up To Cancer.