Un composé augmente la longévité de 20 % chez les souris

Lorsque les ressources énergétiques se raréfient, les cellules adoptent une stratégie de gestion budgétaire comparable à celle des ménages confrontés à une perte de revenus. Elles ralentissent les processus coûteux, comme la synthèse protéique ou le stockage des lipides, tout en mobilisant les réserves existantes. Ce mécanisme repose sur l'AMPK, un capteur moléculaire qui s'active dès qu'une cellule détecte une baisse de son niveau énergétique.

Des chercheurs ont désormais établi que l'activation pharmacologique délibérée de cette voie permet aux organismes de vivre sensiblement plus longtemps. Dans une étude parue dans la revue Aging Cell, des scientifiques ont administré le composé 991, un activateur direct de l'AMPK, à trois modèles biologiques distincts : la levure de fission, les nématodes et les drosophiles. La durée de vie a augmenté chez ces trois espèces, dépassant parfois 25 % selon les expériences menées.

La spécificité du mécanisme a été confirmée par l'absence de bénéfice chez des vers et des levures génétiquement modifiés pour ne pas posséder d'AMPK fonctionnelle. Cette observation renforce l'hypothèse que le médicament agit via la voie ciblée plutôt que par des effets secondaires inconnus.

Validation d'un concept ancien

L'AMPK, abréviation de « AMP-activated protein kinase », est une enzyme très ancienne présente chez tous les organismes complexes, de la levure à l'homme. Son activation est naturellement déclenchée par l'exercice physique, le jeûne ou d'autres formes de stress énergétique. Des modifications génétiques ou des interventions alimentaires stimulant son activité avaient déjà permis d'étendre la longévité chez les invertébrés.

Le metformin, traitement courant contre le diabète, active indirectement cette voie et suscite un intérêt notable comme potentiel agent géroprotecteur. Une étude de 2013 publiée dans Nature Communications avait observé une augmentation de la durée de vie moyenne d'environ 6 % chez une souche spécifique de souris mâles traitées avec une faible dose de metformin, tandis que des doses élevées se révélaient toxiques. Cependant, le metformin influence plusieurs systèmes cellulaires et ses effets peuvent dépendre partiellement du microbiote intestinal, rendant difficile l'attribution précise du bénéfice à l'AMPK seule.

Contrairement au metformin, le composé 991 se lie directement à l'AMPK pour l'activer. Les auteurs ont vérifié cette activation enzymatique chez les trois organismes avant d'évaluer la longévité. Chez les mouches, le traitement réduisait également la masse grasse corporelle sans diminuer l'ingestion alimentaire.

« Notre étude constitue la première démonstration qu'une cible médicamenteuse directe de l'AMPK peut offrir des bénéfices de longévité chez des organismes vivants », a déclaré Helena Cochemé, du MRC Laboratory of Medical Sciences, dans un communiqué de l'institut. Toutefois, une nuance importante demeure : une activation accrue n'est pas systématiquement bénéfique. À des doses supérieures, la durée de vie diminuait dans certaines expériences sur drosophiles et levures.

« Quand une cellule manque d'énergie, l'AMPK intervient pour l'aider à faire face », explique Charalampos Rallis, de Queen Mary University of London. « Je ne voudrais pas que quelqu'un se tourne vers un supplément sur la base de ces résultats. Trop de médicament a raccourci la vie dans nos expériences. C'est un interrupteur qui doit être réglé correctement, pas bloqué en position ouverte. »

Perspectives mammifères encore limitées

Les chercheurs ont également testé le 991 chez la souris, sous forme de nanoparticules injectées pendant trois semaines. Cette phase expérimentale ne visait pas à mesurer la longévité des rongeurs, mais à analyser les changements hépatiques. Sur un petit groupe de trois souris traitées comparées à trois témoins, le médicament semblait orienter les cellules vers un état plus efficace énergétiquement, axé sur la maintenance. Les analyses révélaient une production d'énergie optimisée, une biogenèse mitochondriale accrue et une inhibition de la voie mTOR, responsable de la croissance cellulaire et de la synthèse de nouvelles matières.

Ce dernier point revêt un intérêt particulier car la voie mTOR est associée au vieillissement depuis longtemps. Une étude phare de Nature datant de 2009 avait montré que la rapamycine prolongeait la vie des souris en atténuant cette même voie de croissance, même lorsque le traitement débutait tardivement. Néanmoins, les données actuelles indiquent seulement que le 991 induit certains de ces changements biologiques, sans prouver une extension de la durée de vie chez le mammifère.

Il existe quelques précédents humains avec des activateurs directs de l'AMPK. Le PXL770 a atteint la phase 2a d'un essai clinique impliquant 120 patients atteints de stéatose hépatique ; il était généralement bien toléré mais n'a pas atteint le critère d'évaluation principal. Un autre activateur direct, le MK-8722, a amélioré le contrôle glycémique chez les souris et les singes, mais a provoqué une hypertrophie cardiaque, soulignant la prudence requise lors de la manipulation d'un commutateur métabolique fondamental.

À ce stade, le composé 991 semble capable de pousser directement les cellules vers leur état de conservation énergétique, allongeant la vie sur trois branches de l'arbre évolutif. La question cruciale reste de savoir si ce mécanisme fonctionne également chez les mammifères.