Découverte d’un signal cellulaire caché lié aux malformations cardiaques congénitales

Des scientifiques de l’université de Copenhague ont mis en évidence un système de communication cellulaire jusqu’alors inconnu, localisé sur les cils primaires — des structures microscopiques en forme d’antenne présentes à la surface de la plupart des cellules humaines. Ce mécanisme pourrait expliquer pourquoi certaines anomalies cardiaques congénitales s’accompagnent fréquemment de troubles affectant d’autres organes.

Deux nouveau-nés sur cent dans le monde présentent une cardiopathie congénitale, mais les processus biologiques à l’origine de ces affections restent partiellement élucidés. L’étude révèle que trois protéines — TAK1, TAB2 et PKA-Cα — forment un centre de signalisation fonctionnel à l’intérieur du cil primaire et jouent un rôle déterminant dans la formation du cœur pendant le développement embryonnaire.

« Nous avons découvert un nouveau système de communication à la surface de la cellule, essentiel pour la bonne morphogenèse cardiaque. Cette observation modifie notre compréhension de l’apparition des malformations cardiaques congénitales. On peut dire que nous avons identifié un engrenage clé d’une machine extrêmement complexe », indique Lars Allan Larsen, expert en cardiopathies congénitales et professeur au département de médecine cellulaire et moléculaire.

Ces protéines agissent comme des instructions moléculaires régulant la différenciation des cellules souches en cardiomyocytes. Des altérations génétiques peuvent perturber ce dialogue, provoquant des « défauts antennes » susceptibles de conduire à des malformations cardiaques, précise Søren Tvorup Christensen, professeur de biologie cellulaire au département de biologie.

Pour caractériser ce mécanisme, les chercheurs ont croisé des données génétiques provenant de plusieurs milliers de patients atteints de cardiopathies congénitales avec des expériences menées sur des zébradans, des cellules humaines et des cellules souches murines. Ils ont d’abord recherché des mutations rares plus fréquentes chez les patients que chez les sujets sains, puis reproduit ces variations génétiques chez le zébradan par ingénierie génétique. Les embryons modifiés ont développé des anomalies morphologiques et une fonction cardiaque altérée.

Des analyses complémentaires sur divers types cellulaires cultivés en laboratoire ont permis d’identifier les voies moléculaires impliquées et les conséquences d’une rupture de cette signalisation. L’ensemble des données cliniques et expérimentales a convergé vers le cil primaire comme site central de cette anomalie biologique.

« Nous étudions ce mécanisme sous de multiples angles et avec des méthodes variées, toutes cohérentes avec les observations cliniques. Nous sommes donc raisonnablement confiants quant à son existence chez l’humain », souligne Lars Allan Larsen.

Les effets de cette perturbation ne se limitent pas au cœur. Les mutations identifiées concernaient des patients atteints de cardiopathies congénitales syndromiques — c’est-à-dire associées à un syndrome génétique sous-jacent entraînant des anomalies cardiaques ainsi que des troubles dans d’autres organes. Des expériences sur zébradan et des analyses détaillées des cils dans d’autres tissus ont confirmé que ce même système contribue au développement de plusieurs organes.

« Lorsque ce mécanisme ciliaire échoue, il affecte généralement le développement de plusieurs autres organes. Cela pourrait expliquer pourquoi certains patients présentent, outre une malformation cardiaque, des anomalies cérébrales, rénales ou squelettiques. Ce mécanisme offre une explication unifiée à des pathologies que nous avions jusqu’ici du mal à relier », ajoute Søren Tvorup Christensen.

Cette découverte pourrait renforcer la compréhension scientifique de nombreuses maladies rares liées à un dysfonctionnement des cils primaires et ouvrir la voie, à terme, à des stratégies thérapeutiques ciblées.

« De nombreuses maladies génétiques rares résultent de mutations dans des gènes affectant la fonction ciliaire, mais les mécanismes sous-jacents restaient mal définis. Ces nouvelles connaissances pourraient faciliter, à l’avenir, le diagnostic précoce et le développement de traitements spécifiques », conclut Lars Allan Larsen.

Référence : « TAK1 operates at the primary cilium in non-canonical TGFB/BMP signaling to control heart development », par Canan Doganli, Oskar Kaaber Thomsen, Daniel A. Baird, Yeasmeen Ali, Menachem V. K. Sarusie, Enrique Audain, Line Jeanett Jessen, Pauline Munck Truelsen, Johanne Bay Mogensen, Maria Schrøder Holm, Kateřina Apolínová, Lorenzo Buttò, Maria Diamanti, Jindřiška Leischner Fialová, Emma M. Wade, Stephen P. Robertson, Lotte Bang Pedersen, Laurent Argiro, Fabienne Lescroart, Marc-Phillip Hitz, Søren Tvorup Christensen et Lars Allan Larsen, 4 août 2026, PLOS Biology. DOI : 10.1371/journal.pbio.3003902