Des chercheurs identifient un point clé dans la progression de la maladie d’Alzheimer vers la démence

Une nouvelle recherche met en lumière des modifications subtiles au niveau des cellules immunitaires du cerveau qui pourraient expliquer pourquoi certaines personnes conservent leurs capacités mentales malgré la présence de la pathologie d’Alzheimer.

Depuis des décennies, les études sur la maladie d’Alzheimer se concentrent sur l’accumulation des plaques amyloïdes et des enchevêtrements de protéines tau, caractéristiques majeures de la maladie. Pourtant, une énigme persiste : certains individus présentent ces anomalies cérébrales sans jamais développer de démence. Cette nouvelle étude apporte des éléments pour comprendre ce phénomène.

Des chercheurs du VIB, de KU Leuven, de l’UK Dementia Research Institute (UK-DRI) et de Muna Therapeutics ont identifié une transition biologique essentielle qui semble distinguer les personnes dont la pathologie d’Alzheimer évolue vers la démence de celles qui restent cognitivement résistantes. Publiés dans Nature Medicine, leurs travaux soulignent des changements importants dans les microglies, les cellules immunitaires du cerveau, comme facteur potentiel de cette divergence et cible prometteuse pour de futures thérapies.

Plutôt que de se focaliser uniquement sur les plaques et les enchevêtrements, les chercheurs ont examiné la réaction des cellules cérébrales face à ces anomalies. Ils ont analysé des tissus cérébraux donnés par des personnes âgées avec ou sans déclin cognitif, ainsi que par des centenaires cognitivement sains. Les résultats suggèrent que la résilience dépend moins de la quantité de pathologie que de la manière dont le cerveau y répond.

« Ce fut un parcours passionnant avec de nombreux partenaires. Cette étude, entièrement basée sur du matériel humain, offre un aperçu d’un mécanisme de résilience dans la progression de la maladie d’Alzheimer vers la démence », déclare le professeur Bart De Strooper (VIB-KU Leuven Center for Neuroscience, KU Leuven), bénéficiaire d’une bourse ERC et co-auteur principal de l’étude.

Au-delà des plaques et des enchevêtrements

La maladie d’Alzheimer touche plus de 55 millions de personnes dans le monde, ce qui en fait la cause la plus fréquente de démence. Bien que la recherche ait longtemps mis l’accent sur les protéines amyloïdes et tau, des découvertes récentes indiquent qu’elles ne racontent qu’une partie de l’histoire.

Beaucoup accumulent ces protéines en vieillissant, sans pour autant voir leur cognition se détériorer. Cette observation a suscité un intérêt croissant pour les mécanismes de défense du cerveau et pour comprendre pourquoi certains individus semblent naturellement protégés contre le déclin cognitif.

Les microglies, cellules immunitaires spécialisées du cerveau, sont parmi les principaux candidats. Elles patrouillent en permanence, éliminent les débris, réagissent aux lésions et contribuent au maintien des réseaux neuronaux. Leur rôle dans Alzheimer reste complexe : selon leur état, elles peuvent soit protéger le cerveau, soit aggraver les lésions.

La nouvelle étude offre une des descriptions les plus précises à ce jour des modifications de ces cellules au cours de la maladie.

Un point de bascule biologique

Grâce à la transcriptomique spatiale et au séquençage unicellulaire, techniques permettant d’étudier l’activité génétique au niveau de chaque cellule tout en conservant leur localisation dans le tissu cérébral, l’équipe a cartographié six états tissulaires distincts associés aux différentes phases de la maladie d’Alzheimer.

Un tournant biologique majeur est apparu. Les premiers stades sont marqués par l’accumulation de plaques amyloïdes et une réponse inflammatoire des microglies. Les stades ultérieurs voient l’apparition de la pathologie tau, la neurodégénérescence et un état microglial fondamentalement différent.

Au lieu d’une simple activation accrue, les microglies semblent changer de rôle, adoptant un état de présentation d’antigènes, une forme d’activité immunitaire qui sert habituellement à signaler une menace à d’autres cellules immunitaires.

Les chercheurs estiment que cette transition pourrait constituer une étape critique influençant la progression de la pathologie d’Alzheimer vers la démence.

« Mieux comprendre comment le cerveau résiste à la maladie ouvrira de nouvelles voies pour développer des thérapies visant à prévenir la neurodégénérescence et la démence », souligne le professeur Mark Fiers (VIB-KU Leuven), co-auteur principal.

Des trajectoires différentes vers la résilience

Une découverte majeure de l’étude est que la résilience semble reposer sur plusieurs mécanismes. Parmi les octogénaires ayant accumulé des plaques amyloïdes mais restant cognitivement sains, les microglies ont adopté l’état inflammatoire initial sans passer à l’état immunitaire avancé lié à la progression de la maladie.

Les centenaires, eux, présentent un tableau différent : leur cerveau active l’état microglial tardif, mais cette réponse se produit en grande partie indépendamment de l’accumulation de tau.

Ces observations suggèrent que la résilience ne se limite pas à éviter les modifications pathologiques. Le cerveau pourrait réorganiser ou modifier sa réponse à ces changements pour préserver ses fonctions cognitives.

Vers de nouvelles approches thérapeutiques

Ces résultats interviennent alors que le développement des traitements contre Alzheimer connaît une évolution importante. Si certaines thérapies récentes ont réussi à éliminer les plaques amyloïdes, leur impact sur le ralentissement du déclin cognitif reste limité.

Les auteurs indiquent que cibler la réponse immunitaire cérébrale pourrait être tout aussi crucial. Plutôt que de viser uniquement la suppression des plaques, les traitements futurs pourraient chercher à maintenir l’activité bénéfique des microglies ou à empêcher leur transition cellulaire associée à la progression de la maladie.

Ils mettent en avant les voies impliquant le gène TREM2, déjà relié au risque d’Alzheimer et à la fonction microgliale, comme un domaine prometteur pour des recherches approfondies.

L’étude souligne également l’existence d’une fenêtre thérapeutique étroite : intervenir avant que les réponses inflammatoires ne soient étroitement liées à la pathologie tau offrirait la meilleure chance de préserver les fonctions cérébrales.

« Ces découvertes ouvrent de nouvelles perspectives pour cibler les états microgliaux, notamment via des voies comme TREM2, et prolonger la résilience au lieu de se concentrer uniquement sur la suppression des plaques. Nous sommes impatients de poursuivre cette recherche pour comprendre le rôle causal des transitions microgliales et identifier de nouvelles approches thérapeutiques visant à retarder ou prévenir la progression de la maladie », déclare Niels Plath, directeur scientifique de Muna Therapeutics.