Un mécanisme immunitaire protecteur élucidé après trente ans

Une équipe de scientifiques a résolu un mystère biologique persistant depuis plus de trois décennies. Ils ont découvert un mécanisme insoupçonné utilisé par le système immunitaire pour protéger les tissus corporels contre les lésions induites par leur propre réaction inflammatoire. Cette avancée pourrait ouvrir de nouvelles pistes thérapeutiques pour le cancer, les maladies intestinales inflammatoires et l'asthme.

L'étude, menée par des chercheurs du centre Memorial Sloan Kettering aux États-Unis et publiée dans la revue Nature, révèle qu'un signal chimique chargé d'appeler les cellules immunitaires lors d'une infection joue également un rôle défensif. Il aide les tissus sains à résister aux substances chimiques libérées par ces cellules lorsqu'elles combattent les microbes. L'importance de cette découverte réside dans le fait que le système immunitaire ne se contente pas de lancer l'alerte face au danger, mais dispose aussi d'une fonction parallèle de protection contre les effets secondaires de ses propres défenses.

Origines historiques de la recherche

L'histoire commence en 1992, lorsque des chercheurs de l'Université McGill ont identifié une molécule lipidique nommée 5-oxoETE, essentielle pour diriger les cellules immunitaires vers les sites d'infection et d'inflammation. À l'époque, ils avaient observé une enzyme capable de produire et de dégrader cette molécule simultanément, mais sans parvenir à localiser le gène humain responsable de sa synthèse. Cette lacune a freiné pendant plus de trente ans la compréhension de ses fonctions biologiques et son lien potentiel avec certaines pathologies.

C'est finalement Yanan Ma, chercheuse à l'Institut Sloan Kettering, qui a réussi à identifier le gène DHRS7 comme étant celui codant pour cette enzyme. Elle s'est appuyée sur les travaux antérieurs de son ancien collègue King Lam Hui. Ces recherches s'inscrivent dans le cadre des études dirigées par le biologiste cellulaire Philip Newthamer, qui explore comment les cellules répondent aux blessures, aux infections et au stress, ainsi que le rôle de l'inflammation dans la réparation tissulaire.

Le choix stratégique du poisson-zèbre

Pour aboutir à cette découverte, les scientifiques ont emprunté une voie non conventionnelle en utilisant des poissons-zèbres plutôt que les souris ou rats habituels en expérimentation médicale. Yanan Ma explique que bien que le génome des rongeurs présente environ 80 % de similitude avec celui des humains, ces derniers sont dépourvus d'un récepteur immunitaire spécifique capable de reconnaître la molécule 5-oxoETE. Le poisson-zèbre conserve en revanche tous les composants nécessaires à ce système, permettant ainsi d'étudier les signaux chimiques au sein d'un organisme vivant et de révéler des fonctions jusqu'alors méconnues.

Afin de confirmer l'identité de l'enzyme, les chercheurs ont réalisé des tests sur des cellules humaines cultivées en laboratoire. Ils ont désactivé plusieurs gènes candidats et constaté que l'inactivation du gène DHRS7 entraînait l'arrêt de l'activité enzymatique, prouvant ainsi sa responsabilité directe. Des analyses complémentaires ont montré que la version présente chez les rongeurs manque presque totalement d'activité enzymatique, cohérent avec l'absence du récepteur nécessaire à la détection du signal chimique.

Paradoxe expérimental et rôle protecteur

Tandis que Yanan Ma cherchait l'enzyme manquante, Miklos Lengyel étudiait l'inflammation du côlon chez le poisson-zèbre pour comprendre les gènes régulant la réponse inflammatoire. Lors d'une expérience, il a désactivé le gène hcar1-4, équivalent chez le poisson-zèbre du gène humain OXER1 responsable de la production du récepteur reconnaissant 5-oxoETE. Contrairement à l'hypothèse selon laquelle cette suppression réduirait l'inflammation, les poissons ont développé une inflammation intestinale malgré l'absence d'infection.

Les chercheurs n'ont trouvé aucune explication immédiate jusqu'à ce qu'ils retirent les neutrophiles, ces cellules immunitaires chargées d'attaquer les microbes, sans empêcher pour autant l'apparition de l'inflammation. La surprise s'est accentuée lorsque la désactivation du gène DHRS7 a produit le même résultat : les niveaux d'inflammation augmentaient au lieu de diminuer. L'équipe a alors compris que cette voie biologique ne se limitait pas à activer la réponse immunitaire, mais assurait une autre fonction cruciale : la protection des tissus sains.

Mécanisme de défense contre le stress chimique

Les expériences ont démontré que les cellules immunitaires libèrent des substances hautement réactives pour éliminer bactéries et microbes. Si la réponse échappe au contrôle, ces composés peuvent endommager les cellules saines voisines du site infectieux. C'est ici qu'intervient le rôle protecteur de la voie 5-oxoETE, qui aide les tissus à supporter le stress chimique et limite les dégâts causés par l'activité immunitaire. Les scientifiques ont établi que cette protection dépend d'un groupe d'enzymes appelées NUDIX hydrolases, qui préservent l'intégrité cellulaire en éliminant les unités constitutives de l'ADN endommagées avant qu'elles n'interfèrent avec les processus vitaux.

Lorsque cette voie de protection est défaillante, les cellules intestinales deviennent vulnérables aux dommages liés au stress chimique. Même les bactéries naturellement présentes dans l'intestin peuvent générer un niveau de stress suffisant pour causer des lésions, entraînant la mort de certaines cellules et déclenchant une réponse inflammatoire en l'absence de tout agent pathogène externe. Philip Newthamer souligne que le signal détecté ne constitue pas seulement une alerte pour recruter les cellules immunitaires, mais représente également un bouclier protégeant les tissus sains des armes utilisées par ces cellules contre les agents pathogènes.

Perspectives thérapeutiques et applications futures

Cette découverte pourrait avoir des implications majeures pour la compréhension de diverses maladies liées à l'inflammation, notamment le cancer, les troubles intestinaux inflammatoires et l'asthme, toutes associées à des dysfonctionnements de cette voie de signalisation chimique. Des études précédentes ont relevé des mutations dans les gènes DHRS7 et OXER1 au sein de tumeurs gastro-intestinales et utérines. De plus, les mutations altérant la fonction d'OXER1 sont corrélées à des pronostics moins favorables chez les patients atteints de cancers du côlon, du pancréas et des reins.

Les chercheurs estiment qu'une activation future de cette voie pourrait renforcer la résistance des tissus sains au stress oxydatif et réduire potentiellement les dommages intestinaux consécutifs aux traitements radiothérapiques ou chimiothérapiques contre le cancer. Miklos Lengyel précise que si stimuler l'activité de cette voie peut accroître la tolérance intestinale au stress oxydatif, davantage de recherches sont nécessaires avant d'envisager des applications cliniques. Les résultats mettent également en lumière l'importance de ce mécanisme dans la protection des muqueuses tapissant l'intestin et les voies respiratoires. Chez les patients souffrant d'inflammation intestinale, des taux bas de 5-oxoETE dans les tissus sont associés à une évolution clinique défavorable.

Une étude indépendante portant sur les primates a révélé que la désactivation du récepteur OXER1 affaiblissait la réponse de certaines cellules immunitaires, mais provoquait aussi la disparition de cellules protectrices productrices de mucus dans les bronches. Par ailleurs, les investigations s'étendent désormais à la manière dont cette voie répond aux traumatismes physiques, au-delà des infections et du stress chimique. Zaza Gelashvili, doctorant, examine le rôle des forces mécaniques générées par les blessures tissulaires, susceptibles d'altérer les membranes cellulaires et de libérer l'acide arachidonique, précurseur lipidique de la synthèse du 5-oxoETE.

Les données suggèrent que le stress physique initie la cascade de réactions, tandis que le stress oxydatif contribue à la transformation des substances chimiques, l'enzyme DHRS7 amplifiant ensuite le signal résultant. Les scientifiques pensent que l'organisme intègre différents types de stress, mécanique et chimique, pour déclencher une réponse coordonnée lui permettant de faire face au danger tout en protégeant ses tissus. Malgré l'importance de cette percée, les experts rappellent que la transposition de ces résultats en thérapies humaines exige encore des études approfondies. La compréhension du double rôle des signaux inflammatoires pourrait à l'avenir faciliter le développement de médicaments qui ne se contentent pas d'inhiber l'inflammation, mais préservent également les mécanismes naturels de défense du corps.