La metformine en grossesse sans risque développemental

Les chercheurs ont examiné si l'exposition à la metformine pendant la grossesse était liée à des vulnérabilités du développement chez les enfants durant leur première année de scolarité à temps plein. Cette étude, publiée dans JAMA Network Open, répond aux interrogations persistantes sur les effets à long terme de ce médicament traversant le placenta.

Le fœtus est exposé à des concentrations similaires à celles présentes dans le sang maternel. Si les données de sécurité périnatale sont rassurantes, les résultats à long terme restaient flous. Une étude animale suggérait un impact possible sur le développement cortical, tandis que les recherches humaines n'avaient pas établi de lien avec un retard neurodéveloppemental chez les jeunes enfants.

Méthodologie de la cohorte victorienne

Les scientifiques ont analysé les naissances uniques survenues en Victoria, Australie, entre le 1er janvier 2009 et le 31 décembre 2020. Ils ont croisé les données de grossesse, de naissance, de médicaments et de développement issues de plusieurs registres officiels, dont le Victorian Perinatal Data Collection et l'Australian Early Development Census (AEDC). L'étude suivait les directives STROBE pour les études observationnelles.

L'exposition à la metformine était définie par la délivrance d'au moins une ordonnance entre la dernière période menstruelle normale et la naissance. L'AEDC constitue une évaluation remplie par les enseignants lors de la première année scolaire, concernant des enfants âgés de 4 à 6 ans. La vulnérabilité du développement se caractérisait par un score inférieur au 10e percentile dans au moins deux des cinq domaines suivants : santé physique, compétence sociale, maturité émotionnelle, compétences linguistiques et cognitives, ainsi que communication et connaissances générales.

Les enfants présentant des anomalies congénitales et les grossesses avec des dossiers de diabète ou d'insuline peu clairs ont été exclus. Les associations ont été estimées via une régression ajustée pondérée par probabilité inverse (IPWRA), tenant compte des différences entre les grossesses exposées et non exposées, incluant l'âge maternel, l'indice de masse corporelle (IMC), l'éducation et le diabète.

Aucun désavantage développemental identifié

Sur 871 627 naissances uniques, 177 409 enfants disposaient de données de suivi du développement. Parmi eux, 1 095 enfants (0,6 %) avaient été exposés à la metformine avant la naissance. La majorité de ces enfants a été évaluée entre 5 ans et 1 mois et 6 ans. Dans 64,2 % des cas, la première prescription a eu lieu au premier trimestre, contre 12,9 % au deuxième et 22,9 % au troisième.

Comparées aux femmes non exposées, celles ayant reçu de la metformine présentaient un IMC moyen plus élevé, recouraient davantage à la procréation médicalement assistée et souffraient plus souvent de syndrome des ovaires polykystiques, de diabète de type 2 ou de diabète gestationnel. Leurs nourrissons étaient plus susceptibles de naître prématurément ou par césarienne, avec une proportion plus importante de poids de naissance supérieur au 97e percentile.

La vulnérabilité du développement concernait 18,2 % des enfants exposés contre 13,9 % des non-exposés. Cette différence s'est toutefois dissipée après ajustement pour les facteurs confondants. Les analyses ajustées n'ont trouvé aucune association entre l'exposition à la metformine et aucun des cinq domaines individuels de l'AEDC. Les analyses de sensibilité ont confirmé ces résultats, notamment chez les femmes atteintes de diabète gestationnel ou de type 2, où la vulnérabilité touchait 20,7 % des enfants exposés contre 15,9 % des non-exposés, sans risque accru après ajustement.

Lorsque les enfants ayant des besoins éducatifs particuliers et les données incomplètes ont été exclus, 11,6 % des enfants exposés et 9,2 % des non-exposés présentaient une vulnérabilité, sans association significative après ajustement. Les analyses limitées à l'exposition au premier trimestre et celles utilisant des modèles statistiques alternatifs ont produit des conclusions similaires.

Limites et implications cliniques

En tant qu'étude observationnelle, elle ne pouvait écarter un biais résiduel. Une autre limite résidait dans l'impossibilité de vérifier si les femmes avaient réellement pris les médicaments délivrés, faute d'informations sur la dose et l'indication précise du traitement. Les analyses portant sur plusieurs ordonnances ou débutant aux deuxième ou troisième trimestres manquaient également de puissance statistique suffisante pour des modèles entièrement ajustés.

Dans cette cohorte d'enfants évalués lors de leur première année scolaire, l'exposition anténatale à la metformine n'était pas associée à une vulnérabilité du développement après ajustement. Ces résultats étaient constants à travers tous les domaines individuels de l'AEDC. Des conclusions similaires ont été observées lorsque les analyses se limitaient aux grossesses compliquées de diabète gestationnel ou de type 2, ou lorsqu'elles excluaient les imputations de résultats et les enfants à besoins spécifiques.

Ces findings peuvent rassurer les cliniciens et les femmes envisageant l'utilisation de la metformine pendant la grossesse. Néanmoins, des recherches à plus long terme restent nécessaires pour évaluer la croissance et la santé cardiométabolique des enfants.